| 研究課題/領域番号 |
15J04145
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
吉住 拓馬 九州大学, システム生命科学府, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| キーワード | ミトコンドリア / 自然免疫 / MAVS / ウイルス |
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| 研究実績の概要 |
ミトコンドリアは細胞の活動に必要なエネルギー（ATP）の産生の場としての機能以外にも、RNAウイルス感染に対する自然免疫応答の中心として機能する（RLR経路）。RLR経路の活性化にはミトコンドリア内膜の呼吸鎖複合体により内膜を隔てて形成される膜電位が必須である。ミトコンドリア内膜に局在するメタロプロテアーゼOMA1は膜電位の低下や酸化ストレスにより活性化するストレス応答性プロテアーゼとして知られている。しかし、ウイルス感染時の機能は明らかにされていない。
そこで、RLR経路上流のセンサー分子のリガンドを細胞内に導入することで、免疫応答誘導時のOMA1の活性化を生化学的に解析した。また、OMA1の基質として知られるOPA1はミトコンドリアの形態調節や内部構造であるクリステの構造形成に関わるとされている。クリステは好気呼吸による酸化的リン酸化によりATPを効率よく産生するために重要な場とされているため、本年度はミトコンドリアの呼吸活性が自然免疫応答とどう関わっているのか解析を行った。その結果、ウイルス感染に対するRLR経路の活性化にはミトコンドリアの呼吸活性も関係していることが呼吸鎖複合体の阻害剤や脱共役剤を用いた実験から示唆された。また、ミトコンドリアに局在することで膜電位の低下を引き起こすA型インフルエンザウイルス由来タンパク質PB1-F2によるRLR経路の抑制効果が、呼吸鎖複合体の活性に影響を及ぼすためなのか解析を行った。さらに、呼吸鎖複合体の阻害による細胞質中におけるミトコンドリア由来ATPの濃度の測定と、ウイルス感染に対する自然免疫応答の変化を照らし合わせることにより、ミトコンドリア由来ATPの役割の検討も行い、その重要性を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ミトコンドリアの呼吸活性と自然免疫応答の関係を解析するための実験系の構築はほぼ達成されていると考えられ、それにより前述のもの以外にも多くの興味深い知見が得られている。そのため、順調に研究を進められていると考える。一方で、当初の目的の一つであった免疫関連タンパク質群の構造体とその変化の検出に関しては引き続いて条件検討を行う必要がある。現在、これまでに得られた研究成果を取りまとめ、論文として国際誌への投稿を予定している。
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| 今後の研究の推進方策 |
クリステの構造の不安定化は呼吸鎖の形成不全や活性低下を引き起こし、結果としてATP産生能の低下を引き起こす。クリステの構造を調節する因子はOPA1以外にもこれまでに複数同定されており、当研究室ではこれらの因子の欠失細胞をいくつか保有している。これらの細胞を用いて、これらの分子の調節機構やクリステの構造維持がRLR経路活性化に対してどう影響しているのか明らかにしていきたい。また、ウイルスが感染することによってこれらの因子にも影響があるのか解析することで、自然免疫応答におけるミトコンドリア内の構造変化とその意義を明らかにしたい。
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