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うつ病や統合失調症などの精神疾患は、自然・社会・経済から受ける生理的・心理的な環境要因と生来の遺伝要因の複雑な相互作用によって引き起こされるが、発症までの機序に不明な点が多く残されている。当研究室では情動行動の可塑性を担う分子・神経回路基盤の解明のため、特にストレスが脳神経系に及ぼす影響について、マウスうつ病モデルとされる反復社会挫折ストレスを用いて研究してきた。本研究の目的は、自然免疫分子を端緒に、反復社会挫折ストレスにより活性化されたミクログリアによる前頭前皮質の神経回路の実体とその分子機序を解明し、反復ストレスによるミクログリア活性化を担う内因性因子を同定することである。
本年度は、当該自然免疫分子を脳領域特異的かつ、ミクログリア選択的に制御する方法においてレスキュー実験を行った。その結果として、反復社会挫折ストレスによる情動変容には、特定脳領域の自然免疫分子を介したミクログリアの活動変化が必要十分であることを示した。また脳領域特異的かつミクログリア特異的な網羅的遺伝子発現解析の再解析の結果、反復社会挫折ストレスにより特定のサイトカインのmRNA発現量の上昇が確認された。これらサイトカインの重要性の検討のため、反復社会挫折ストレスに代わり、実験が短期間で終了するマイクロ社会挫折ストレスモデルの立ち上げを行った。
本研究の成果として、反復社会挫折ストレスによる社会行動の減弱には、内側前頭前皮質での自然免疫分子を介したミクログリアの活動変化が必要十分であることを示した。また、反復社会挫折ストレスによる内側前頭前皮質のミクログリア活性化に伴い、特定のサイトカインの発現が上昇することを示した。今後、ミクログリアに由来するこれらのサイトカインが反復社会挫折ストレスによる情動変化に関与するかを検討する必要がある。
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