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2017 年度 実績報告書

転写因子による好塩基球の分化・機能制御についての研究

研究課題

研究課題/領域番号 15J07928
研究機関横浜市立大学

研究代表者

佐々木 悠  横浜市立大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2015-04-24 – 2018-03-31
キーワード単核貪食細胞 / IRF8 / エンハンサー
研究実績の概要

IRF8は樹状細胞(DC)、単球などの分化に必須の転写因子であり、IRF8による分化制御機構の破綻は慢性骨髄性白血病(CML)などの疾患に繋がる。我々はCMLの原因遺伝子(BCR-ABL)によってIRF8の発現が低下し、DCの分化が抑制されることを報告している。しかしながら、BCR-ABLによるIRF8抑制機構は未だに不明瞭である。また、定常状態におけるIRF8の発現量は分化段階によって緻密に制御されており、その発現量の違いが細胞の運命決定に重要と考えられる。我々は、転写開始点から離れた位置に存在し、転写を調節する領域(エンハンサー)に着目し、定常状態とBCR-ABL存在下におけるIRF8の発制御制機構について研究を行った。
平成28年度までに、我々は培養細胞を用いてIrf8近傍に3つの活性化エンハンサー領域(E1、E2、E3)が存在することを明らかにした。平成29年度は、これらのエンハンサーが生体内においてどの分化段階で活性化するのかを検討した。IRF8はGMPにおいてわずかに発現しており、MDPへと分化が進む際に発現量が増加する。IRF8の発現はMDPがcMoPを経て単球へと分化する際には増加しないが、CDPを経てDCへと分化する際には発現が増加する。これらの細胞におけるエンハンサーについて調べた結果、E3は全ての前駆細胞で強く活性化し、DCでは弱い活性が見られること、E1は単核貪食細胞前駆細胞において強く活性化し、単球とGMPにおいては弱い活性が見られることが分かった。一方、E2はDCにおいてのみ活性化していた。従って、GMPにおいてE3がIrf8の発現を弱く誘導し、GMPから単核貪食細胞系へと分化が進む際にはE3とE1が協調して発現が増強、DCへと分化が進んだ際にはE2が、単球に分化が進んだ際にはE1がIrf8の発現を維持するのではないかと考えている。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Transcription Factor IRF8 Governs Enhancer Landscape Dynamics in Mononuclear Phagocyte Progenitors2018

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Kurotaki, Jun Nakabayashi, Akira Nishiyama, Haruka Sasaki, Wataru Kawase, Naofumi Kaneko, Kyoko Ochiai, Kazuhiko Igarashi, Keiko Ozato, Yutaka Suzuki, Tomohiko Tamura
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 22 ページ: 2628-2641

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.02.048.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transcriptional control of monocyte and macrophage development.2017

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Kurotaki, Haruka Sasaki, Tomohiko Tamura
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 29 ページ: 97-107

    • DOI

      10.1093/intimm/dxx016.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 単核貪食細胞系におけるIRF8の発現に重要な新規遠位エンハンサーの同定.2017

    • 著者名/発表者名
      佐々木 悠, 西山 晃, 黒滝大翼, 田村智彦
    • 学会等名
      第1回東京理科大-横浜市大合同シンポジウム
  • [学会発表] BCR-ABLが誘導するIL-6は共存する非腫瘍性細胞におけるIRF8発現と樹状細胞分化を抑制する.2017

    • 著者名/発表者名
      佐々木 悠, 原田生起, 金子尚史, 西山 晃, 市野素英, 田村智彦
    • 学会等名
      第79回日本血液学会学術集会
  • [学会発表] A novel distal enhancer responsible for Irf8 expression in the mononuclear phagocyte lineage.2017

    • 著者名/発表者名
      Haruka Sasaki, Akira Nishiyama, Daisuke Kurotaki, Tomohiko Tamura
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会

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公開日: 2018-12-17  

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