第３世代の閉塞性肺疾患モデルを用いた新規創薬ターゲットの探索及びその評価

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15J09420
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 亀井 竣輔 熊本大学, 生命科学研究部, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2018-03-31
• キーワード: 閉塞性肺疾患 / 亜鉛 / スプライシング / lncRNA / 粘液 / 炎症

研究実績の概要

採用者は，本分野が確立した閉塞性肺疾患モデルマウスから見出した，亜鉛トランスポーターZIP2のスプライシング異常と亜鉛輸送異常に関しての解析を行うと同時に，トランスクリプトーム解析から見出した非コード長鎖RNA（lncRNA）に関する検討を行った．
①　閉塞性肺疾患の気道上皮ではZIP2に加えて，ZIP4 / ZIP8 / ZIP10 / ZIP14などの亜鉛トランスポーターが，ZIP2と協調することで細胞内亜鉛量減少にはたらき，これが閉塞性肺疾患の主徴である粘液過剰産生に影響することを明らかにした．また，ZIP2スプライシングバリアント，ΔC-ZIP2タンパク質がZIP2の機能非依存的にβENaCの転写や活性を亢進することを明らかにした．βENaCの機能亢進は亜鉛量減少同様，粘液過剰産生を引き起こす因子であることから，ZIP2スプライシング異常を中心に閉塞性肺疾患の粘液産生制御メカニズムの一端を解明することができた．
②　上記の発見を踏まえ，閉塞性肺疾患モデルマウスに対して，細胞内亜鉛量減少を標的に，臨床においても亜鉛補給に用いられるポラプレジンク投与による亜鉛補給実験を行った．その結果，ポラプレジンクの投与が上記モデルの肺気腫病態を一部改善することを明らかにした．
③　病態モデルの気道上皮細胞から同定した，linc-SUMF1-2というlncRNAが数多くの遺伝子発現を調節することが明らかになった．また，linc-SUMF1-2によって制御を受ける因子には，炎症や細胞増殖等に関わる因子が含まれ，閉塞性肺疾患における気道上皮の炎症や異形成にlinc-SUMF1-2が重要な役割を持つことが示された．

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ジョージア州立大学/カリフォルニア大学サンフランシスコ校(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ジョージア州立大学/カリフォルニア大学サンフランシスコ校
• [雑誌論文] Zinc deficiency via a splice switch in zinc importer ZIP2/SLC39A2 causes cystic fibrosis-associated MUC5AC hypersecretion in airway epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kamei, Haruka Fujikawa, Hirofumi Nohara, Keiko Ueno-Shuto, Kasumi Maruta, Ryunosuke Nakashima, Taisei Kawakami, Chizuru Matsumoto, Yuki Sakaguchi, Tomomi Ono, Mary Ann Suico, Richard C. Boucher, Dieter C. Gruenert, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Jian-Dong Li, Hirofumi Kai, and Tsuyoshi Shuto
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 27 ページ: 304-316
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.12.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 閉塞性肺疾患モデル細胞・マウスにおける細胞内亜鉛の役割とその調節異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀井 竣輔，首藤 剛
  • 雑誌名: 亜鉛栄養治療 巻: 8 ページ: 19-24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 上皮型Na＋チャネル過剰発現気道上皮細胞の分子生物学的表現型解析：嚢胞性線維症・COPDのモデル細胞となりうるか？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀井 竣輔、野原 寛文、川上 太聖、松本 千鶴、坂口 由起、首藤 恵子、Mary Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第12回トランスポーター研究会年会
• [学会発表] LNC-SOX4-2:1 LINKS CFTR DYSREGULATION AND TLR2 UP-REGULATION IN AIRWAY EPITHELIAL CELLS (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Kamei, K. Maruta, H. Nohara, H. Fujikawa, R. Nakashima, K. Ueno-Shuto, Y. Tasaki, MA. Suico, DC. Gruenert, H. Kai, T. Shuto
  • 学会等名: 31st Annual North American Cystic Fibrosis Conference
  • 国際学会
• [備考] 熊本大学大学院 薬学教育部 遺伝子機能応用学分野
  • URL: http://molmed730.org/index.html
• [備考] 熊本大学 博士課程教育リーディングプログラム HIGO program
  • URL: http://higoprogram.jp/