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Rhoファミリー低分子量G蛋白質 (RhoGTPase)は、アクチン細胞骨格の再編成を通して細胞の形態や運動を制御する因子で、細胞内において分子スイッチとして働いている。細胞内にはRhoGTPaseの活性化と不活性化を調節する因子が多数存在する。近年RhoGTPaseの不活化因子であるGAPが積極的に細胞の形態や運動を制御していることが明らかとなり、その重要性が認知されるようになってきた。これまでRhoGTPaseの1つであるRacに特異的なGAPとして機能するARHGAP22は、病理学的機能の報告はされているものの生理学的機能は不明である。そこで、本研究ではARHGAP22の生理学的機能を解明することを目標としている。
これまでの成果として、ARHGAP22は細胞内においてエンドソームに局在し、RacGAPとして葉状仮足の形成と細胞伸展を抑制する働きがあることが示された。またARHGAP22が必要に応じてエンドソームから細胞膜に移行してRacを不活化することが示唆された。ARHGAP22のエンドソームへの局在化はそのCCドメインで制御されていることから、おそらくCCドメインを介した局在制御機構が存在すると考えられる。そこで、エンドソームへの局在化を欠損させた変異型ARHGAP22を作成しその細胞内におけるRacGAP活性を野生型ARHGAP22と比較した。その結果、両者は同様に細胞膜において活性型Racと共局在し、同様に葉状仮足の形成を阻害することが明らかになった。以上の結果より、ARHGAP22はエンドソームでは待機状態であり、必要に応じて細胞膜でRacGAPとして機能することが示唆された。また細胞膜に存在するPIP3に対する阻害剤を用いた実験より、実際にRacGAPとして働く場である細胞膜への移行にはARHGAP22のPHドメインが関与していることが明らかになった。
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