腸内代謝産物によるＩｇＡ誘導作用機序の解明と次世代粘膜ワクチンへの展開

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15J09641
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 尾畑 佑樹 東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(SPD)
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2016-03-31
• キーワード: 腸管免疫系 / 腸内細菌 / 短鎖脂肪酸 / IgA / B細胞

研究実績の概要

ヒトの消化管粘膜は、およそ100兆個の腸内細菌に曝されている。腸内細菌は宿主の消化酵素では分解できない食物繊維などを微生物発酵により分解し、終末代謝産物として様々な低分子化合物を産生する。これら代謝物は、宿主細胞の栄養源として利用されている他、免疫系調節因子として機能している。しかしながら、腸内代謝物が免疫系を修飾する分子メカニズムは不明であった。
本研究課題の目的は、腸内細菌が粘膜バリア機能の維持に重要なイムノグロブリンA（IgA）産生B細胞を誘導するメカニズムを解明することである。無菌マウスに通常のマウス由来の腸内細菌を定着させたマウスの解析から、腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸の一つである「酪酸」が大腸のIgA産生B細胞の誘導を促すことが分かった。そこで、酪酸によるIgA誘導作用機序を明らかにするため、未熟B細胞をIgA誘導条件下で培養し、酪酸添加によるIgA陽性細胞割合の変化を調べた。その結果、酪酸を添加してもIgA産生細胞の割合に変化は見られなかった。これより、酪酸はB細胞以外の腸管内細胞に作用し、間接的にIgA誘導を促す可能性が示唆された。そこで、生体内における酪酸の作用を調べるため、酪酸を含む餌をマウスに一定期間与え、大腸の免疫学的表現型を解析した。その結果、酪酸は大腸の腸上皮細胞におけるTGFβの発現および樹状細胞におけるレチノイン酸（RA）合成酵素の活性（ALDH活性）を高めた。TGFβおよびRAは、IgA誘導に必須の因子であることから、酪酸はこれら因子の発現を高めることで、間接的にIgA産生細胞を増やす可能性が示唆された。現在、本現象の分子メカニズムの解析を行うとともに、本研究成果の論文化に向けた準備を進めている。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Epithelium-Intrinsic MicroRNAs Contribute to Mucosal Immune Homeostasis by Promoting M-Cell Maturation (2016)
  • 著者名/発表者名: Gaku Nakato, Koji Hase, Takao Sato, Shunsuke Kimura, Sayuri Sakakibara, Machiko Sugiyama, Yuuki Obata, Misaho Hanazato, Toshihiko Iwanaga, Hiroshi Ohno
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: online ページ: online
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The microbiota regulates type 2 immunity through RORγt+ T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Caspar Ohnmacht, Joo-Hong Park, Sascha Cording, James B. Wing, Koji Atarashi, Yuuki Obata, Valerie Gaboriau-Routhiau, Rute Marques, Sophie Dulauroy, Maria Fedoseeva, Meinrad Busslinger, Nadine Cerf-Bensussan, Ivo G. Boneca, David Voehringer, Koji Hase, Kenya Honda, Shimon Sakaguchi, Gerard Eberl
  • 雑誌名: Science 巻: 349 ページ: 989-993
  • DOI: 10.1126/science.aac4263
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The DNA Methylation Machinery Regulates Treg Homeostasis in the Intestine (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Obata, Yukihiro Furusawa and Koji Hase
  • 学会等名: 17th International Congress of Mucosal Immunology (ICMI)
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2015-07-14 – 2015-07-18
  • 国際学会