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これまでの研究から、私は、ヒト前立腺がん細胞株PC3において、USP9XはIRS-2の高発現を維持することによってIGFシグナル下流のErk1/2経路の活性化を維持していることを明らかとしてきた。しかし、IRS-2の高発現がどのような機構でErk1/2経路の活性化を維持するのかについては不明であった。
昨年度の研究から、IRS-2を高発現するPC3細胞はIGF-Iの活性発現に必要な何らかの液性因子を培地中に分泌しており、それがErk1/2経路の活性化に不可欠であることが明らかとなった。そこで本年度は、この液性因子の同定を行い、同定した液性因子の機能解析およびIRS-2による液性因子の分泌/産生制御機構の解明を行った。
今年度の成果より、①IRS-2を発現抑制したPC3細胞で、量変動するIGFシグナル関連タンパク質を探索した結果、IRS-2の発現抑制に伴い、培養上清中のマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-9が著減することがわかった、②PC3細胞のMMP-9を発現抑制すると、IRS-2の発現抑制した際と同様にErk1/2のリン酸化は顕著に低下し、同時に、DNA合成が顕著に抑制されることがわかった、③PC3細胞のIRS-2を発現抑制すると、MMP-9のmRNA量が減少し、MMP-9タンパク質が細胞辺縁部に凝集することが明らかとなった。以上の結果を併せ、IRS-2はIGFシグナル仲介分子としてだけでなく、MMP-9の産生・分泌の制御を介してErk1/2の恒常的なリン酸化を引き起こすという新しい機能を持つことが初めて明らかとなった。一連の研究から、がん細胞の形質維持における、USP9XによるIRS-2の高発現維持の重要性が示された。
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