| 研究実績の概要 |
本研究では，仮説『アストロサイトによってアミロイドβ (Aβ)凝集が促進された後，凝集Aβで活性化されたミクログリアによってニューロンが障害され，アルツハイマー病の発症に至る』の検証により，アルツハイマー病の新規発症機序を解明することを目的とした。研究課題を，①『アストロサイトによるAβ凝集機序の解明』，②『ミクログリアの貪食によるニューロン障害の機序解明』に分けて，それぞれ検討した。
①アストロサイト培養上清によってAβ凝集は促進され，蛋白質架橋酵素であるトランスグルタミナーゼ(TG)の阻害剤(シスタミン)の添加により，Aβ凝集は阻害された。中枢ではTG1, TG2, TG3, FXIIIの４種類のTGの発現が報告されている。アストロサイトは4種類全てのTGを発現しており，なかでもTG1, TG2, FXIIIは細胞外へ放出されていた。
②ミクログリアによるニューロン貪食には貪食関連蛋白質であるMFG-E8の関与が報告されている。ニューロン/グリア混合培養系に用時調製したAβを添加したところ，Aβはミクログリアに取り込まれ，MFG-E8と共局在していた。また，ニューロン/グリア混合培養系にAβ凝集体を添加すると，MFG-E8は細胞外でAβ凝集体と結合し，その後，MFG-E8結合Aβがミクログリアに取り込まれた。さらに，Aβの添加によりニューロン数の減少傾向がみられた。シスタミンをΑβと同時に添加すると，ミクログリアによるAβ取り込みは抑制され，ニューロン数の減少は回復した。培養ミクログリアを用いた免疫沈降実験により，MFG-E8とTG2は直接結合することが示唆された。
以上の結果より，アストロサイトが放出したTG類によってAβの凝集が促進され，ミクログリアがTG2を用いてMFG-E8結合Aβを取り込んで活性化することが，Aβによるニューロン障害の引き金となっている可能性がある。
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