マクロ環を有する高酸化度ダフナンジテルペン類の収束的全合成

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15J12403
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 哲 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2018-03-31
• キーワード: 全合成 / ラジカル反応 / ダフナンジテルペン / レジニフェラトキシン / 有機化学

研究実績の概要

本研究の目的はラジカル反応に基づく多様なダフナンジテルペン類の統一的合成法を確立することである。ダフナンジテルペン類は5/7/6員環の縮環した炭素骨格上の酸素官能基パターンにの違いにより様々な生物活性を発現することから、創薬標的として重要視される化合物群である。しかし、その構造の複雑さゆえ、今日まで全合成報告は一例しかなく、ダフナンジテルペン類の柔軟かつ効率的な合成法の確立は、創薬および有機合成化学の観点から最重要課題となっている。またラジカル反応は高度に官能基化された基質に対しても立体選択的に炭素結合を形成できる強力な合成手法であるが、分子間ラジカル反応における位置、立体の制御には困難が伴い、このような戦略による天然物の全合成はほとんど報告されていない。そのため、本研究により、創薬展開を志向したダフナンジテルペン類の統一的合成経路の確立と、ラジカル反応を用いた収束的な天然物合成の新たな方法論の提唱という2つの課題を解決することが出来る。
本年度、申請者はダフナンジテルペンであるレジニフェラトキシンの全合成を達成した。レジニフェラトキシンは強力なTRPV1アゴニストとして鎮痛活性を有しており、新規鎮痛剤の候補化合物として期待される天然物である。一方で、多数の酸素官能基および特異なオルトエステル構造を持つダフナン骨格の構築は極めて困難な課題である。申請者は本研究において、3成分ラジカルカップリングと7-endoラジカル環化を鍵とする収束的な合成経路によるレジニフェラトキシンの3環性骨格を効率的に構築した。また、得られた3環性化合物に対し適切な官能基変換を行うことにより、革新的なレジニフェラトキシンの合成経路を確立した。今後はこの知見を基に、さらに複雑な基質を用いたラジカル反応を実現し、ダフナンジテルペン類の網羅的合成に向けた検討を行う。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本年度、ラジカル反応を用いた収束的な方法論により、レジニフェラトキシンの全合成を達成した。昨年度の研究で確立した本天然物の形式合成経路を基に、より高効率な全合成に取り組んだ。この目標に向け、多段階に及ぶ基質合成を正確に行うことで全合成のための重要中間体を大量合成し、結果として合成終盤でのルート改善に成功した。保護基や反応条件の最適化による収率向上だけでなく、合成工程数も3工程削減したことで、全く新しい全合成経路を確立した。本成果はラジカル反応を基盤とした天然物合成の新たな方法論を提供する上、重要な生物活性を有する多様な類縁天然物への応用も期待できる極めて重要な結果である。

今後の研究の推進方策

マクロ環を有するダフナンジテルペンの全合成に着手する。まず、開発したダフナン骨格構築の方法論を基に、より複雑な基質を用いたラジカルカップリングを検討する。具体的には、従来用いていた基質と比較し、天然物に必要な官能基をより多く備えたC環およびA環ユニットの合成に取り組む。次に、これらをラジカルカップリングにより連結し、続く7-endoラジカル環化により収束的に3環性骨格を有する共通中間体を合成する。これに対し、天然物の構造に合わせた、エステル化及び炭素鎖の付加を行い、閉環メタセシスによりマクロ環を有するダフナンジテルペン類であるレジオシドG、トリゴシソイドN、トリゴチリドAの全合成を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Design and Synthesis of Potent Substrate-based Inhibitors of the Trypanosoma cruzi Dihydroorotate Dehydrogenase (2017)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka, Maiko Iida, Satoshi Hashimoto, Toshiyuki Tabuchi, Takefumi Kuranaga, Emmanuel Oluwadare Balogun, Teruki Honma, Akiko Tanaka, Shigeharu Harada, Takeshi Nara, Kiyoshi Kita, Masayuki Inoue
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 25 ページ: 1465-1470
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.01.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ni-Catalyzed Enantioselective C-Acylation of α-Substituted Lactams (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Hayashi, Shoshana Bachman, Satoshi Hashimoto, Chad C. Eichman, and Brian M. Stoltz
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 138 ページ: 8997-9000
  • DOI: 10.1021/jacs.6b02120
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Open Form Inducer Approach for Structure-Based Drug Design (2016)
  • 著者名/発表者名: Daniel Ken Inaoka, Maiko Iida, Toshiyuki Tabuchi, Teruki Honma, Nayoung Lee, Satoshi Hashimoto, Shigeru Matsuoka, Takefumi Kuranaga, Kazuhito Sato, Tomoo Shiba, Kimitoshi Sakamoto, Emmanuel Oluwadare Balogun, Shigeo Suzuki, Takeshi Nara, Josmar Rodrigues da Rocha, Carlos Alberto Montanari, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 ページ: e0167078
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167078
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著