ｉＰＳ細胞由来ＣＴＬ療法における自殺遺伝子ｉＣａｓｐａｓｅ９による安全性確保

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15J40133
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 安藤 美樹 東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(RPD)
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2018-03-31
• キーワード: iPS細胞由来CTL / 若返りT細胞 / EBウイルス / 自殺遺伝子

研究実績の概要

2013年に我々の研究室ではHIV1感染患者のウイルス特異的CTLよりiPS細胞を樹立し (T-iPS細胞と呼ぶ)、そのT-iPS細胞より再びHIV1特異的キラーT細胞を誘導することに成功した。誘導されたCTLはもとの抗原特異性を保ちつつ、より高い増殖能とテロメア長の伸展を認め機能的な若返りを認めた。このiPS細胞由来若返りキラーT細胞をがんの治療に臨床応用するため、副作用発現時に細胞死を誘導できる自殺遺伝子iCaspase9(iC9)による安全システムを導入した。
このiC9が組み込まれたiPS細胞由来キラーT細胞のin vivoでの実際の抗腫瘍効果を確かめた。ルシフェラーゼで標識したEBウイルス感染リンパ腫細胞を、免疫不全マウスに腹腔内注射し腫瘍樹立後、腫瘍サイズを生体内蛍光イメジングで定期的に評価した。iC9-iPS細胞由来EBウイルス特異的キラーT細胞で治療したマウスグループでは効果的に腫瘍を縮小させた。また、この若返りキラーT細胞を投与したマウスは、末梢血由来のオリジナルT細胞を投与したマウスに比較し、生存期間の延長も認めた。
更にiC9安全システムについてもin vivoで有効に働くことを確認した。Day0にルシフェラーゼで標識したiC9-iPS由来EBウイルス特異的キラーT細胞を腹腔内注射後、蛍光イメジングで追跡した。投与されたT細胞は腫瘍を認識し増殖を続けるが、ダイマライザーを投与したマウスでは３日後にシグナルがほぼ消失した。iC9安全システムは効率よくiPS細胞由来T細胞にアポトーシスを誘導でき、あらゆる過程で起こりうる副作用をコントロール可能であると示すことができた。これらの結果を2015年８月に“Stem Cell Reports”に発表し、臨床応用に向けて大きく前進した。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A Safeguard System for Induced Pluripotent Stem-Cell Derived Rejuvenated T-cell Therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Tomoyuki Yamaguchi, Ai Kawana-Tachikawa, Tomonari Hayama, Yusuke Nakauchi, Jun Ando, Yasunori Ota, Satoshi Takahashi, Ken Nishimura, Manami Ohtaka, Mahito Nakanishi, John J Miles, Scott R Burrows, Malcolm K Brenner, and Hiromitsu Nakauchi*
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 5 ページ: 597,608
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.07.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mesenchymal stromal cells for linked delivery of oncolytic and apoptotic adenoviruses to non-small cell lung cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Hoyos V, Del Bufalo F, Yagyu S, Ando M, Dotti G, Suzuki M, Bouchier-Hayes L, Alemany R, Brenner MK.
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 23 ページ: 1497, 1506
  • DOI: 10.1038/mt.2015.110.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ウイルス関連腫瘍に対するiPS細胞由来若返りT細胞療法の臨床応用実現への試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 安藤美樹、西村聡修、山崎聡、山口智之、Malcolm K Brenner、中内啓光
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-03-19 – 2016-03-19
• [学会発表] “Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated T-Cell Therapy with Suicide Gene-based Safeguard System” (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Malcolm K. Brenner and Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日光金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-17
• [学会発表] ウイルス関連腫瘍に対するiPS細胞由来若返りCTL療法の臨床応用実現への試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藤 美樹、西村 聡修、山崎 聡、山口 智之、Malcolm K Brenner、中内 啓光
  • 学会等名: 第７回血液疾患免疫療法研究会学術集会
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-09-26 – 2015-09-26
• [学会発表] Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated T-Cell Therapy with Suicide Gene-based Safeguard System (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Malcolm K. Brenner and Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: The 21st Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy (JSGT)
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-07-24 – 2015-07-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A Safeguard System for Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated T-cell Therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Malcolm K Brenner, Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: 13th Stem Cell Research Symposium (幹細胞シンポジウム)
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-05-30 – 2015-05-30
  • 国際学会
• [図書] 再生医療用語ハンドブック (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藤美樹、他
  • 総ページ数: 274-275
  • 出版者: Medical Tribune