個別化医療を志向した非線形回帰法の開発と応用に関する研究

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K00044
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 下川 敏雄 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (00402090)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: レスポンダー同定手法 / サブグループ抽出手法 / 無作為化比較試験 / 適応的指標モデル / 樹木構造接近法 / ブースティング

研究実績の概要

平成29年度は，(１)サブグループ抽出手法(subgroup identification method)の精緻化，(２)適応的指標モデル(AIM:Adaptive Index Model, Tian & Tibshirani, 2011)の拡張法の提案，の二つの研究を実施した．
サブグループ抽出手法とは，無作為化第III相試験において，試験群と対照群のあいだの効果量の推定値の差(あるいは比)が最大になる部分集合を抽出する方法である．そのなかでも，本研究では，試験群と対照群の効果量の予測確度に優れた非線形回帰モデルを構築したうえで，当該モデルに基づいてサブグループを抽出する2段階抽出法(Modified Virtural Twin法)を提案している．今年度は，昨年度からの引き続きの研究として，提案モデルに対するシミュレーションを通じた性能の評価，グラフィカル評価手法を提案した．これらの成果は，国際会議2017 IASC-ARS/NZR Conferenceで発表した．
適応的指標モデルとは，疾患の進行程度(例：ステイジ分類)などを統計的に構成する方法であり，支持関数によって2値化された共変量に基づく総和を説明変数とした回帰モデルによって構成される．医学系研究，とくに後ろ向き研究に焦点を当てるとき，共変量は，患者の背景因子のような「制御不可能因子」と，治療等の医行為に起因する「不可能因子」に大別できる．本研究では，制御不可能因子の線形結合で調整したうえで，制御可能因子をAIMモデルと同様のモデリングを行う，ハイブリッド・モデリングによる適応的指示モデル，すなわち，HAIM法(Hybrid Adaptive Index Model)を提案した．その成果は，日本計算機統計学会 第31回シンポジウム，国際会議2017 IASC-ARS/NZR Conferenceにおいて発表した．

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

これまでの研究において，（1) 競合リスクに対する非線形回帰手法，(2)サブグループ抽出手法，(3)ハイブリッド型適応的指標モデル，に対して5種類の方法を開発している．これらの方法は，すべて国内学会で発表しており，とくに，サブグループ抽出手法及びハイブリッド型指標モデルに関しては，国際会議(査読付き)での発表を終了させているものの，いずれも論文化に至っていない．学会発表で研究が一時中断しているこれらの方法を至急に論文として公表する必要がある．
論文化が遅れている原因としては，(1)医学系研究の共同研究の増加，(2)本学臨床研究センターの管理業務の拡大が挙げられる．医学系研究の共同研究の拡大の要因の一つは，共同研究依頼が増加したこととともに，人を対象とする医学系研究に関する倫理指針，臨床研究法などのレギュレーション改定及び新設によって，臨床研究への生物統計家の関与の必要性が高まっていることに寄与する．また，臨床研究センターの管理業務に関しては，上記レギュレーション等に対応するための管理業務が数多く発生し，それに伴うエフォートの増加が寄与する．

今後の研究の推進方策

本研究の最重要課題の一つが，これまでの研究成果を取りまとめた論文公表である．具体的には，競合リスクに対する生存時間ABLE(Adaptive Binary Learing Estimator)法およびMARS法(Multivariate Multivariate Regression Spline)法，修正Virtual Twin法，HAIM法の4手法を至急に論文化しなければならない．
また，昨年度に引き続き，傾向スコア分析の文献調査等を行ってきたが，傾向スコア分析における傾向スコアの推定方法に関しては，新たな方法が提案できるかもしれない．傾向スコアの推定には，近年，RandomForest法あるいはBoosting法などの非線形回帰モデルの適用が目立ってきている．他方，高度な非線形回帰手法の適用は，傾向スコアによる識別性能を過剰に高め，その結果として，後続の分析に結び付かない恐れがある．高度な非線形回帰モデルの適用は，3群以上への拡張において真価を発揮すると期待している．今後の研究では，これらの適用方法の利点及び問題点を明らかにするとともに，3群以上の場合に用いられる一般傾向スコアに対する非線形回帰手法の開発に注視したい．

また，クラスターランダム化比較試験，あるいはアウトカムの経時繰り返し測定を伴う研究では，データが巣ごもり上になるとともに，各被験者(あるいはクラスター)に対して相関構造をもつ恐れがある．AIM法の開発では，これらのデータを解析するために，一般化線形混合効果モデル，あるいは階層Bayesモデルの枠組みで拡張を図りたい．

研究成果

• [雑誌論文] The optimal stimulation site for high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in Parkinson’s disease: A double-blind crossover pilot study (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoe Masaru、Mano Tomoo、Maruo Tomoyuki、Hosomi Koichi、Shimokawa Toshio、Kishima Haruhiko、Oshino Satoru、Morris Shayne、Kageyama Yu、Goto Yuko、Shimizu Takeshi、Mochizuki Hideki、Yoshimine Toshiki、Saitoh Youichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 47 ページ: 72～78
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2017.09.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delineation of the extent of early gastric cancer by magnifying narrow-band imaging and chromoendoscopy: a multicenter randomized controlled trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagahama, Kenshi Yao, Noriya Uedo, Hisashi Doyama, Tetsuya Ueo, Kunihisa Uchita, Hideki Ishikawa, Takashi Kanesaka, Yasuhito Takeda, Kurato Wada, Kentaro Imamura, Hisatomi Arima, Toshio Shimokawa
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1055/s-0044-100790
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison between Optical COherence tomography guidance and Angiography guidance in percutaneous coronary intervention (COCOA): Study protocol for a randomized controlled trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo Takashi、Shinke Toshiro、Okamura Takayuki、Hibi Kiyoshi、Nakazawa Gaku、Morino Yoshihiro、Shite Junya、Ino Yasushi、Kitabata Hironori、Shimokawa Toshio、Akasaka Takashi
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of neoadjuvant imatinib in large gastrointestinal stromal tumours of the stomach (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Yukinori、Yang Han-Kwang、Cho Haruhiko、Ryu Min-Hee、Masuzawa Toru、Park Sook Ryun、Matsumoto Sohei、Lee Hyuk-Joon、Honda Hiroshi、Kwon Oh Kyoung、Ishikawa Takashi、Lee Kyung Hee、Nabeshima Kazuhito、Kong Seong-Ho、Shimokawa Toshio、et al.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 117 ページ: 25～32
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severer lupus erythematosus-like skin lesions in MRL/lpr mice with homozygous Kitwsh/wsh mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Inaba Yutaka、Kanazawa Nobuo、Yoshimasu Takashi、Shimokawa Toshio、Nosaka Mizuho、Kondo Toshikazu、Furukawa Fukumi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28 ページ: 319～326
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1341591
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Neoadjuvant Nab-Paclitaxel plus Gemcitabine Therapy on Overall Survival in Patients with Borderline Resectable Pancreatic Cancer: A Prospective Multicenter Phase II Trial (NAC-GA Trial) (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada Ken-ichi、Shimokawa Toshio、Hirono Seiko、Kawai Manabu、Sho Masayuki、Satoi Sohei、Matsumoto Ippei、Eguchi Hidetoshi、Murakami Yoshiaki、Yamada Suguru、Doi Mariko、Yamaue Hiroki、the NAC-GA investigators
  • 雑誌名: Oncology 巻: 93 ページ: 343～346
  • DOI: 10.1159/000478660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severity of Premenstrual Symptoms Predicted by Second to Fourth Digit Ratio (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneoke Yoshiki、Donishi Tomohiro、Iwahara Akihiko、Shimokawa Toshio
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fmed.2017.00144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular diagnosis of lymph node metastasis in patients with upper urinary tract cancer who underwent lymphadenectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kodama Yoshiki、Kondo Tsunenori、Matsumura Nagahide、Shimokawa Toshio、Kohjimoto Yasuo、Tanabe Kazunari、Hara Isao
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 24 ページ: 799～806
  • DOI: 10.1111/iju.13429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postoperative Visceral Tissue Edema Assessed by Computed Tomography Is a Predictor for Severe Complications After Pancreaticoduodenectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Atsushi、Kawai Manabu、Hirono Seiko、Okada Ken-ichi、Miyazawa Motoki、Kitahata Yuji、Ueno Masaki、Hayami Shinya、Miyamoto Atsushi、Kimoto Yoshiki、Shimokawa Toshio、Yamaue Hiroki
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal Surgery 巻: 22 ページ: 77～87
  • DOI: 10.1007/s11605-017-3608-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective validation of patient fatigue questionnaire (FACIT?F) for fatigue assessment in nab?paclitaxel plus gemcitabine therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada Ken-Ichi、Hirono Seiko、Kawai Manabu、Miyazawa Motoki、Shimizu Atsushi、Kitahata Yuji、Ueno Masaki、Hayami Shinya、Shimokawa Toshio、Yamaue Hiroki
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1485
  • 査読あり
• [学会発表] 2値応答に対するハイブリッド型適応的指示モデルの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 万可，谷岡健資，下川敏雄
  • 学会等名: 日本計算機統計学会 第31回シンポジウム
• [学会発表] Adjusted adaptive index model for binary response (2017)
  • 著者名/発表者名: Ke Wan, Kensuke Tanioka Kun Yang, Toshio Shimokawa
  • 学会等名: 2017 IASC/NZSA Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Two stage approach to data-driven subgroup identification in clinical trials (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshio Shimokawa, Kensuke Tanioka
  • 学会等名: 2017 IASC/NZSA Conference
  • 国際学会
• [備考] 和歌山県立医科大学 臨床研究センター ホームページ
  • URL: http://waidai-csc.jp/datacenter/%e5%ae%9f%e7%b8%be%e5%a0%b1%e5%91%8a/349