個別化医療を志向した非線形回帰法の開発と応用に関する研究

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K00044
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 下川 敏雄 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (00402090)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 境界内生存期間 / 生存時間解析 / 樹木構造接近法 / 非比例ハザード性

研究実績の概要

近年，がん臨床研究領域では，免疫チェックポイント阻害薬の開発が脚光を浴びており，肺癌，胃癌領域を中心に開発が進んでいる．一方で，これらの免疫療法では，作用機序の観点から，比例ハザード性の仮定を満たさない．そのため，既存の比例ハザード・モデルの適用は困難である．今年度は，比例ハザード性の仮定を満たさない状況においてレスポンダーを抽出できる生存時間樹木法を提案した．この方法では，評価基準に境界内生存期間(RMST; Restricted Mean Survival Time)を用い，交互作用樹木の一つである，QUINT法（Dusseldrop & Mechelen, 2013）のアルゴリズムを応用することで構築した．その結果，非比例性の状況においても，生存時間分布の差異が顕著なサブグループを抽出することができるとともに，responder/Nonresponderの抽出を行うことができた．とくに，樹木による表現を用いることで，各サブグループにおいて，新治療が既存治療に著効なグループ(responder)，治療効果に違いが認められないグループ，既存治療が新治療に比べて有効なグループを判断することができる．したがって，治療戦略について，医師等の非統計家が分かりやすい形式での結果の提示を行うことができる．
その成果は，2018年度 統計関連学会 連合大会において発表した．
さらに，昨年度に国際学会において発表した，線形項を伴うハイブリッド型の非線形回帰モデルとして提案した，ハイブリッド型AIM(HAIM; Hybrid Adaptive Index Model)を国際誌に投稿済みであり，現在，査読中である．

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究では，生存時間研究におけるサブグループ抽出法を提案しており，国内外の学会において，その成果を公表している．他方，これらの手法について，論文化が遅れている．その理由としては，本学が臨床研究中核病院を目指していることにある．この学内プロジェクトは，当該科研費取得後に学内で決定され，当方が所属する臨床研究センターがその中心となっている．これにより，大学の臨床研究の体制整備における管理業務（とくに，今年度に限っては，臨床研究法への対応），臨床研究中核病院の能力要件を満たすための臨床試験等の医学統計家としての業務（プロトコル作成，臨床研究デザイン，論文のための統計解析等）がエフォートの大多数を割いている．これにより，研究に十分な時間を得られないことが原因である．また，昨年度末には，体調不良により，入院および療養していたこともあり，業務時間も不十分であったことももう一つの原因である．

今後の研究の推進方策

今年度は，本研究の集大成として，これまでに提案した方法，すなわち，(1)競合リスクを伴う非線形比例ハザードモデル，(2)アンサンブル学習法に基づくサブグループ抽出手法，(3)非比例性のもとでの樹木構造接近法，について論文化を行うとともに，シミュレーションによる評価を中心に行う．
これまでに，提案した方法は，臨床研究において，とくに介入研究(臨床試験)を想定したものであった．一方で，近年は，ビッグデータ或いは疾患レジストリデータが脚光を浴びており，その意味では，観察研究を想定した方法の開発が必要である．そのため，新たな研究として，Tian et al.(2014)が提案した線形モデル(治療効果×共変量の交互作用を推定する方法)を非線形モデルのもとで，拡張する．具体的には，ルール・アンサンブル法の枠組みのもとで拡張する．これにより，治療×共変量の交互作用(予測因子)を高い予測確度のもとで抽出できるとともに，その結果はプロダクションルールで得ることが期待できる．

次年度使用額が生じた理由

年度末に学会出張を予定していたが，体調不良で行けなくなったため．

研究成果

• [国際共同研究] 四川大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 四川大学
• [雑誌論文] Value of contrast‐enhanced harmonic endoscopic ultrasonography with enhancement pattern for diagnosis of pancreatic cancer: A meta‐analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yasunobu、Shimokawa Toshio、Napolon Bertrand、Fusaroli Pietro、Gincul Rodica、Kudo Masatoshi、Kitano Masayuki
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: 31 ページ: 125～133
  • DOI: 10.1111/den.13290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triplet chemotherapy with docetaxel, cisplatin and S-1 for unresectable advanced squamous cell carcinoma of the esophagus: phase I/II trial results (2019)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamura M, Nakamori M, Katsuda M, Hayata K, Kitadani J, Maruoka S, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 847～855
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trastuzumab With S-1 Plus Cisplatin in HER2-positive Advanced Gastric Cancer Without Measurable Lesions: OGSG 1202 (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Kurokawa Y, Gamoh M, Kimura Y, Matsuyama J, Taniguchi H, Takeno A, Kawabata R, Kawada J, Masuzawa T, Yamamoto K, Kobayashi K, Sakai D, Shimokawa T, Satoh T.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 ページ: 1059～1065
  • DOI: 10.21873/anticanres.13213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triangulating stapling vs functional end-to-end stapling for cervical esophagogastric anastomosis after esophagectomy for thoracic esophageal cancer: study protocol for a randomized controlled trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Ojima T, Nakamori M, Nakamura M, Katsuda M, Hayata K, Kitadani J, Maruoka S, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Trials 巻: 20 ページ: －
  • DOI: 10.1186/s13063-019-3201-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MAPLE-PD trial (Mesenteric Approach vs. Conventional Approach for Pancreatic Cancer during Pancreaticoduodenectomy): study protocol for a multicenter randomized controlled trial of 354 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirono S, Kawai M, Okada KI, Fujii T, Sho M, Satoi S, Amano R, Eguchi H, Mataki Y, Nakamura M, Matsumoto I, Baba H, Tani M, Kawabata Y, Nagakawa Y, Yamada S, Murakami Y, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Trials 巻: 19 ページ: －
  • DOI: 10.1186/s13063-018-3002-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intensive perioperative rehabilitation improves surgical outcomes after pancreaticoduodenectomy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitahata Y, Hirono S, Kawai M, Okada KI, Miyazawa M, Shimizu A, Kobayashi R, Ueno M, Hayami S, Shimokawa T, Kouda K, Tajima F, Yamaue H.
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 403 ページ: 711～718
  • DOI: 10.1007/s00423-018-1710-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osimertinib With Ramucirumab in EGFR-mutated, T790M-positive Patients With Progression During EGFR-TKI Therapy: Phase Ib Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu H, Koh Y, Ozawa Y, Fujimoto D, Hata A, Katakami N, Tomii K, Shimokawa T, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 19 ページ: e871～e874
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2018.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized, Open‐Label Phase II Study Comparing Capecitabine‐Cisplatin Every 3 Weeks with S‐1‐Cisplatin Every 5 Weeks in Chemotherapy‐Na?ve Patients with HER2‐Negative Advanced Gastric Cancer: OGSG1105, HERBIS‐4A Trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawakami H, Takeno A, Endo S, Makari Y, Kawada J, Taniguchi H, Tamura S, Sugimoto N, Kimura Y, Tamura T, Fujitani K, Sakai D, Shimokawa T, Kurokawa Y, Satoh T.
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 23 ページ: 1411～e147
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robotic versus laparoscopic gastrectomy with lymph node dissection for gastric cancer: study protocol for a randomized controlled trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamura M, Nakamori M, Hayata K, Katsuda M, Kitadani J, Maruoka S, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Trials 巻: 19 ページ: －
  • DOI: 10.1186/s13063-018-2810-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enzalutamide Versus Abiraterone as a First-Line Endocrine Therapy for Castration-Resistant Prostate Cancer: Protocol for a Multicenter Randomized Phase 3 Trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara I, Yamashita S, Nishizawa S, Kikkawa K, Shimokawa T, Kohjimoto Y.
  • 雑誌名: JMIR Research Protocols 巻: 7 ページ: e11191～e11191
  • DOI: 10.2196/11191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splenic vein resection together with the pancreatic parenchyma versus separated resection after isolation of the parenchyma during distal pancreatectomy (COSMOS-DP trial): study protocol for a randomised controlled trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Fujii T, Kawai M, Shimokawa T, Nakamura M, Murakami Y, Satoi S, Eguchi H, Nagakawa Y, Kodera Y, Yamaue H.
  • 雑誌名: Trials 巻: 19 ページ: －
  • DOI: 10.1186/s13063-018-2756-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ischemic gastropathy after distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection for pancreatic body cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada KI, Kawai M, Hirono S, Miyazawa M, Kitahata Y, Ueno M, Hayami S, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 403 ページ: 561～571
  • DOI: 10.1007/s00423-018-1692-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of vonoprazan in prevention of bleeding from endoscopic submucosal dissection-induced gastric ulcers: a prospective randomized phase II study (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada K, Uedo N, Tonai Y, Arao M, Suzuki S, Iwatsubo T, Kato M, Shichijo S, Yamasaki Y, Matsuura N, Nakahira H, Kanesaka T, Yamamoto S, Akasaka T, Hanaoka N, Takeuchi Y, Higashino K, Ishihara R, Okada H, Iishi H, Fukui K, Shimokawa T.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 ページ: 122～130
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1487-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I/II Trial of Chemotherapy with Docetaxel, Cisplatin, and S-1 for Unresectable Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamura M, Nakamori M, Katsuda M, Hayata K, Maruoka S, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 95 ページ: 116～120
  • DOI: 10.1159/000488861
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repetitive transcranial magnetic stimulation accuracy as a spinal cord stimulation outcome predictor in patients with neuropathic pain (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Hosomi K, Maruo T, Goto Y, Shimokawa T, Haruhiko K, Saitoh Y.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 53 ページ: 100～105
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2018.04.017
  • 査読あり
• [学会発表] レジストリ研究における施設別でのリスク評価を実施するための視覚化システムの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平石麻友・谷岡健資・下川敏雄
  • 学会等名: 日本臨床試験学会第10回学術集会総会
• [学会発表] 北山恵・谷岡健資・下川敏雄 (2018)
  • 著者名/発表者名: 臨床試験におけるクエリ発行に関する適切性の評価：シミュレーションに基づく検討
  • 学会等名: 2018 年度日本分類学会シンポジウム
• [学会発表] 生存時間研究における治療効果分類のための生存時間樹木法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下川敏雄
  • 学会等名: 2018年度 統計関連学会連合大会