| 研究課題/領域番号 |
15K00861
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
木戸 慎介 近畿大学, 農学部, 准教授 (30437652)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 慢性腎臓病 / 骨代謝障害 / ミネラル代謝障害 / 尿毒症物質 / 食品機能性 / 芳香族炭化水素受容体 |
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| 研究実績の概要 |
慢性腎臓病患者においてはその症状の進行に応じてリン利尿因子であるFGF23の血中濃度が上昇することが知られているが、その分子病態は未だ不明な点が多い。FGF23の活性制御については、転写誘導による発現調節に加えて、たんぱくの分子内切断による制御を受けること、またこの分子内切断はプロテアーゼによる切断およびO型糖鎖修飾酵素による切断部位付近への糖鎖付加による活性制御という、複雑な経路の存在が知られている。申請者はこれまでにイタイイタイ病の原因物質であるカドミウム（Cd)が糖鎖修飾酵素 (GalNac-T3)の誘導を介してFGF23の安定化を促し、これが本症にみられる骨・ミネラル障害の一因であることを見いだしている。またこの分子機序として、GalNAｃ－T3の転写誘導は芳香族炭化水素受容体（AhR)依存的である事を明らかにしている。そこで本研究計画では、Cdと同様に骨ミネラル代謝障害が引き起こされる慢性腎臓病（CKD)患者体内で蓄積のみられる尿毒症物質の一種であるインドキシル硫酸（IS)がAhRを介したFGF23の安定化（血中濃度上昇）を惹起するのではないかとの仮説を立て、その検証を試みた。初代培養骨細胞にISを添加したところ、FGF23産生の増加を認めたが、これはAhR阻害剤並びに内因性GalNac-T3の発現抑制 (knockdown)により減弱した。以上の成績は、ISによるFGF23産生増加はAhR依存的であることを強く示唆するものである。AhR活性はダイオキシン（TCDD)をはじめとする化学物質により活性化を受けることが知られているが、一方でその作用は様々な食品由来成分により阻害されることが知られている。そこで我々は培養骨細胞を用いた系を指標に、ISによるFGF23産生増加を抑制する食品のスクリーニングを試み、いくつかの候補を見いだした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
概ね当初の計画通りかと思われる。培養細胞を用いた評価系（スクリーニング）により、ISによるFGF23産生を抑制可能な食品あるいはその機能性成分の探索を行い、いくつかの候補を得た。候補食品（野菜類）の選定並びに試料（抽出物）の調整も完了している。今年度（H29年度）は、これらの試料をAdenine投与腎障害モデルに投与することで、その有効性を検証する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
尿毒症物質であるISはAhR依存的にGalNac-T3の転写を誘導することでFGF23の安定化を促すことが明らかとなった（培養骨細胞を用いた解析）。AhRはダイオキシン類（TCDD他）やハロゲン化芳香族炭化水素類並びに多環芳香族炭化水素類などの環境汚染物質の毒性発現に関わる他、天然並びに食品由来物質の中にもAhRの活性制御（活性化あるいは不活化）に関わるものが存在することが知られている。我々は培養骨細胞を用いて、ISによるFGF23活性化を阻害しうる機能性成分の探索を試み、いくつかその候補を得ている。そこで今年度は
まず培養骨細胞を用いた系により、その候補となる食品由来成分（抽出物）の効果の詳細を解析するとともに、Adenine投与腎障害モデルに上記の食品由来成分を併用投与することで、同モデルでみられる腎障害（血中クレアチニン高値、血中リン高値、並びに血中FGF23高値）が改善するか否かについて検証を加える。
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