研究課題
副腎白質ジストロフィー (X-ALD) は、ABCトランスポーターの一つであるABCD1遺伝子に異常が生じることで、脱髄を含む進行性の神経症状と副腎機能の障害が生じるX連鎖劣性の遺伝子疾患である。ABCD1は極長鎖脂肪酸をペルオキシソーム内へ輸送するが、X-ALD患者ではこの輸送過程に異常が生じる結果、ペルオキシソーム内における極長鎖脂肪酸代謝が低下し、極長鎖脂肪酸が蓄積する。この極長鎖脂肪酸はCoA化されて、他の脂質に取り込まれると考えられる。我々は細胞内の極長鎖脂肪酸CoAを含む様々な脂肪酸CoAをLC-MSを用いて簡便に定量する方法を前年度までに開発した。本年は本法を用いてABCD1欠損条件下において、薬物などの各種条件下における極長鎖脂肪酸CoAの変化を解析し、極長鎖脂肪酸CoA抑制に寄与する薬物を評価した。
2: おおむね順調に進展している
前年度までに確立された、ABCD1ノックアウト細胞に対して、Lorenzo's oil等の現在までに極長鎖脂肪酸の蓄積を抑制する効果が報告されている薬物を添加し、極長鎖脂肪酸CoAの変動を解析した。その結果、一部の薬物について、予想外に極長鎖脂肪酸CoAの蓄積が増強される薬物が見出された。同様に極長鎖脂肪酸を含有するリン脂質も増加していたことから、当該薬物は、細胞によってその作用が大きく異なることが予想された。
今後は、当該薬物の効果を、X-ALD患者線維芽細胞を用いて解析し、細胞依存性、およびその作用機序を解析する。当該薬物が極長鎖脂肪酸および極長鎖脂肪酸CoAの蓄積を増強する効果と抑制する効果の二面性を有していることを明らかにすることで、より効率のよい極長鎖脂肪酸抑制方法を開発することができると期待される。
当初購入を予定した試薬が、在庫不足の為に年度内に入手できなかったため、翌年度分として計上した。
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