| 研究実績の概要 |
遺伝性小頭症の原因遺伝子ASPMは、脳形成期において、神経幹細胞分裂時の対称・非対称分裂を制御することが知られているが、生後の脳発達や老化における機能は未だ明らかにされていない。本研究は、ヒト小頭症モデルであるAspm KOマウスを用い、ASPMの脳成熟・老化における機能的役割を細胞・分子レベルから行動解析に至るまで包括的に理解することを目的に行った。
In vivo MRIにより、生後3週齢、10週齢のAspm KOマウスにおいて、拡散テンソル画像から算出されたFA値は、皮質、白質で有意な低下を認め、また、脳発達に伴うFA値の変化は、WTに比較して顕著ではなかった。組織学的解析により、垂直方向の突起断片長の総和対する水平方向の突起断片長の総和の比は、WTマウスの大脳皮質4, 5, 6層において成熟とともに上昇したが、Aspm KOマウスの大脳皮質6層において、この比は減少していた。これらの解析により、ASPMが脳成熟過程における神経線維発達に重要な働きを担っていると推察した。
次に、ASPMの成体海馬神経細胞新生における役割を、加齢という時間軸で明らかにすることを目的とした。BrdU陽性の海馬歯状回新生細胞数及びDCX陽性幼弱神経細胞数は、50-60ないし70-80週齢のAspm KOマウスで、WTマウスに比して有意に減少した。しかし、Nestin陽性の神経幹細胞数は有意な差を認めず、神経幹細胞から神経細胞への分化過程の異常が加齢により顕在化したものと考えた。現在、Aspm KOに伴う行動表現型の解析により、脳の形態表現型との関連性について検討中である。ASPMが、脳形成期のみならず、生後の脳成熟や老化にも深く関与することを世界に先駆けて示した成果であり、ASPM遺伝子活性化による小頭症患者の脳機能改善の基盤となりうる意義のある研究と考える。
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