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解糖系酵素GAPDHは解糖系／糖新生に関わる酸化還元酵素として知られているが、近年、細胞死の誘導、あるいは細胞骨格への作用といった解糖系以外の働きも担っていることが明らかになってきており、これらはGAPDHの翻訳後修飾によって調節されていると考えられている。これまで、我々は、ラット心筋細胞由来のH9c2細胞株において、インスリン刺激依存的に引き起こされるGAPDHのリン酸化やニトロ化といった翻訳後修飾に伴い、GAPDHの酵素活性が亢進することを明らかにしてきた。
本年度の研究では、ニトロ化修飾を受けるGAPDHのトリプトファン部位をフェニルアラニンに置換したH9c2細胞株の変異体細胞株を用いてインスリン刺激を行ない、その結果GAPDHのリン酸化およびその酵素活性の亢進が抑制される知見を得た。このことから、心筋細胞のインスリンシグナルにおいてはGAPDHのトリプトファンのニトロ化修飾が引き金となり、GAPDHのリン酸化が亢進し、酵素活性が上昇することが明らかとなった。
現在まで、タンパク質のニトロ化修飾は、疾患などに伴う酸化ストレス条件下で、生体内に発生する活性窒素種などによって引き起こされ、タンパク質の機能障害をもたらすと考えられてきたが、細胞内シグナル伝達への関与については不明な点が多く、本研究の知見により、タンパク質のニトロ化修飾が、細胞内シグナル伝達ネットワークの制御に本質的な役割を果たしている可能性が示唆された。今まで明らかにされていないニトロ化修飾の細胞内シグナル伝達への関与の詳しい検討が、時空間的にダイナミックな高次のシグナル伝達の仕組みを解明する足がかりとなり得る。またGAPDHは、その機能が多岐にわたっており、この分子のさらなる機能解明は糖尿病やそれに伴う心疾患に対する治療開発に結びつくことが期待される。
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