研究課題
腫瘍内部は貧弱な腫瘍血管形成により低酸素・低栄養環境にあり、腫瘍内部のがん細胞はそのような環境に適応して生存するために様々な適応反応を起こす。その適応反応の一つが代謝経路のシフトである。我々はグルコースやアミノ酸などの栄養環境に着目し、低栄養環境に高い依存性を示す代謝経路に作用する化合物を探索してきた。その結果、これまでにカビの代謝産物である二種類の低分子化合物Penicillic acidおよびPapyracillic acidが、低栄養環境において選択的に細胞毒性を示すことを見いだした。そこで本化合物の作用機序を解析したところ、Penicillic acidおよびPapyracillic acidが細胞内の抗酸化物質であるグルタチオンと結合体を形成することにより、遊離の還元型グルタチオンを低下させ、活性酸素種の産生を促すことを明らかにした。本年度は本化合物の抗がん活性について検討した。ヒト膵がん細胞を中心に数十種類のがん細胞株に対してPenicillic acidおよびPapyracillic acidの感受性について解析したところ、ほとんどの細胞で同程度の感受性を示し、特に感受性の高い細胞を得ることはできなかった。次にプラチナ系抗がん剤であるシスプラチンはグルタチオンにより抗がん活性が低下することから、Penicillic acidやPapyracillic acidと併用することにより、シスプラチンの抗がん活性が増強できると考えた。ヒト膵がんPSN-1およびPK-4細胞を用いてシスプラチンとの併用効果をコロニー形成アッセイにて調べたところ、Penicillic acidやPapyracillic acidはシスプラチンのコロニー形成能抑制活性を顕著に増強することを明らかにした。
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