研究課題
神経細胞の情報伝達基地であるシナプス前終末と細胞全体を統括する核は遠く離れている。シナプスへのミトコンドリアの分布は神経細胞の機能や構造の維持に重要だが、ミトコンドリア分布が乱れたとき、どのような局所的な変化や細胞全体の反応がおきるのかは明らかでない。本研究では、ショウジョウバエモデルを用いてその問題に迫った。まず、ミトコンドリアの主な機能であるATP産生に注目した。ATPバイオセンサーによるイメージングから、脳神経細胞の細胞体で加齢に伴いATP量が減少することを見出した。また、神経細胞でグルコース取り込みを増加させると、ATP低下が抑制され、神経機能も改善できた。イメージング、電子顕微鏡解析、遺伝子発現解析、メタボローム解析から、ATP量の加齢による低下は解糖系の変化によることが示唆された。また、ミトコンドリアはCa2+濃度の調節を担う。ミトコンドリアを軸索終末から減少させると、Ca2+で活性化されるCaMKIIの活性が増加した。CaMKIIを阻害するとさらに神経細胞死が悪化したことから、CaMKII活性化は保護的な反応と考えられた。一方、CaMKIIの恒常的活性型の発現により神経細胞死がおきたため、恒常的なミトコンドリア欠乏によりCaMKIIの活性増加が続くと神経細胞死がおきる可能性が示唆された。さらに、遺伝子発現解析からシナプスからの情報に核で反応する可能性のある転写因子の候補としてestrogen-related receptor (ERR)を同定した。ERR遺伝子の欠損により、滑面小胞体の蓄積と加齢に伴う軸索変性が見られたことから、ERRが加齢に対して神経細胞を維持する役割を担うことがわかった。以上のように、本研究から加齢による脳神経機能や構造の変化に関わる分子機構が複数明らかになり、ミトコンドリア分布のそれらにおける役割の理解が深まった。
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