| 研究課題/領域番号 |
15K06744
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
桃井 隆 東京医科大学, 医学部, 客員教授 (40143507)
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| 研究分担者 |
神保 恵理子 (藤田恵理子) 自治医科大学, 医学部, 講師 (20291651)
林 由起子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50238135)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 自閉性障害 / MUPP1 / CADM1 / CNTNAP2 / PDZ / セレトニン / スパイン |
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| 研究実績の概要 |
シナプス接着蛋白ニューロリギン（NLGN）はC末端のPDZ結合配列を介してPSD95に結合する。NLGNやPSD95の下流に位置するSHANK3の変異が自閉性障害の患者遺伝子に見出されており、ASDとNLGN-PSD95-SHANK3複合体の重要性が指摘されている。一方、申請者はシナプス接着蛋白（CADM1）とCNTNAP1はNLGNと異なりPSD95に結合しないが、Multi－PDZ蛋白MUPP1と結合し、機能性シナプスを形成すること、またNGLNと同様CADM1の変異を自閉性障害（ASD）患者に見出している。しかし、NLGN-PSD95-SHANK3複合体と異なり、ASDの分子病態との関係は依然不明である。本研究では、ASDの原因遺伝子であるCADM1に結合し、セロトニン受容体とも結合するMUPP1に着目したところ、ASD患者に複数のMUPP1変異を見出した。CADMのASD変異はMUPP1と複合体を形成せず、一方変異MUPP1はCADM1との複合体形成が抑制された。変異MUPP1を神経細胞に導入すると、セロトニン誘導体と同様に、変異MUPP1によりスパインの形成異常を引き起こすことが明らかになった。本研究はCADM1－MUPP1－セロトニン複合体形成がスパインの形成に影響し、MUPP1変異がシナプス複合体形成に影響を与え、ASDの分子病態の原因となる可能性となることを示唆した。
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