海馬硬化症のてんかん原性：神経活動異常と3次元的形態異常の関連

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06751
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 北浦 弘樹 新潟大学, 脳研究所, 助教 (80401769)
• 研究分担者: 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: てんかん / 海馬硬化 / 海馬支脚 / アストロサイト / Kir4.1

研究実績の概要

内側側頭葉てんかんの手術例において、切除した海馬病理組織標本から生体外で神経活動記録を光学イメージングおよび電気生理学的に記録した。病理組織学的に海馬硬化が明瞭でない症例(HS-)と明瞭な症例(HS+)において、特徴を比較した。前者では、海馬支脚で異常に増強した神経活動を記録し、かつ、CA1領域との間に同期した神経活動を検出した。また、後者においては、海馬支脚においてより増強した神経活動を認めるとともに、歯状回顆粒細胞層の興奮がポジティブフィードバックされている現象を捉えることができた。これらにおいて海馬支脚で測定された自発神経活動の周波数スペクトログラム解析において、臨床脳波で捉えられたものと類似した特徴を持つHFOのSpotが100Hzで検出された。
海馬支脚における過剰興奮性のメカニズムを検証するために、てんかん状態をミミックする目的で細胞外K+濃度を3mMから12mMまで段階的に上昇させて、その活動性の変化を検討した。その結果、HS-群においては、100Hz付近でみられたHFOのSpotは細胞外K+濃度の上昇に大きく影響されることはなかったものの、HS+群においては細胞外 K+濃度の上昇に伴って、HFOの中心周波数が上昇していき、12mMではFast ripple領域に達することが明らかとなった。このことはHS+群において細胞外K+濃度の変化に対する脆弱性を示すものであり、その形態学的な裏付けを得るために、細胞外K+のSpatial bufferingに重要な機能を持つKir4.1チャネルとGFAPの二重蛍光免疫染色を行なった。HS-群ではGFAP陽性のほぼ全てのアストロサイトにおいてKir4.1の発現が認められたが、HS+群においては有意に発現が減じていた。
これらのことから、病理組織学的な特徴によって異なるてんかん原性機序が存在している可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Pathophysiological characteristics associated with epileptogenesis in human hippocampal sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitaura H, Shirozu H, Masuda H, Fukuda M, Fujii Y, Kakita A
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 29 ページ: 38-46
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.02.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic Variants in CNPY3, Encoding an Endoplasmic Reticulum Chaperone, Cause Early-Onset Epileptic Encephalopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mutoh H, Kato M, Akita T, Shibata T, Wakamoto H, Ikeda H, Kitaura H, Aoto K, Nakashima M, Wang T, Ohba C, Miyatake S, Miyake N, Kakita A, Miyake K, Fukuda A, Matsumoto N, Saitsu H.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 102 ページ: 321-329
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.01.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aquaporin Positron Emission Tomography Differentiates Between Grade III and IV Human Astrocytoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Nakamura Y, Yamada K, Kurabe S, Okamoto K, Aoki H, Kitaura H, Kakita A, Fujii Y, Huber VJ, Igarashi H, Kwee IL, Nakada T.
  • 雑誌名: Neurosurgery 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/neuros/nyx314.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Features of amygdala in patients with mesial temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis: An MRI volumetric and histopathological study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Masuda H, Shirozu H, Ito Y, Higashijima T, Kitaura H, Fujii Y, Kakita A, Fukuda M.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 135 ページ: 50-55
  • DOI: 0.1016/j.eplepsyres.2017.05.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca2+ -permeable AMPA receptors associated with epileptogenesis of hypothalamic hamartoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitaura H, Sonoda M, Teramoto S, Shirozu H, Shimizu H, Kimura T, Masuda H, Ito Y, Takahashi H, Kwak S, Kameyama S, Kakita A.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 58 ページ: 59-63
  • DOI: 10.1111/epi.13700
  • 査読あり
• [学会発表] 海馬硬化症におけるてんかん原性の病態生理学的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北浦弘樹
  • 学会等名: 第40回日本てんかん外科学会
• [学会発表] 海馬硬化症の病態病理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北浦弘樹
  • 学会等名: 第58回日本神経病理学会総会
• [学会発表] グリア細胞のてんかん原性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北浦弘樹
  • 学会等名: 第51回日本てんかん学会総会
  • 招待講演
• [備考] 研究成果：側頭葉てんかんの新たな発症メカニズムを解明しました
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/result/path/000988.html