オリゴデンドロサイト発達異常に着目した自閉症モデル動物の解析

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06753
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 服部 剛志 金沢大学, 医学系, 准教授 (50457024)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: オリゴデンドロサイト / アストロサイト / 自閉症 / 発達障害 / グリア / オキシトシン

研究実績の概要

「社会性の障害」を特徴とする自閉症の有病率は1％以上とも言われており、世界的に大きな社会問題となっている。これまでの自閉症の研究は、シナプス形成や神経回路形成などの神経発達の視点から主に行われてきたが、未だその病態解明には至ってない。一方、自閉症患者の画像解析や死後脳解析により、自閉症患者脳では神経細胞だけでなくオリゴデンドロサイトをはじめとするグリア細胞の発達異常が報告されている。これらの事実は、自閉症の病態形成に神経細胞のみならず、オリゴデンドロサイトを含むグリア細胞の発達異常が含まれる可能性を示唆している。
我々自閉症病態の解明を目的とし、自閉症モデルであるCD38ノックアウト(KO）マウスの生後脳発達の解析をグリア細胞に着目し、行った。その結果、①生後7-14日齢におけるオリゴデンドロサイトの分化異常が見られる。②生後7日においてアストロサイトの発達異常も見られる。③成体マウスにおいては、これらの発達異常は認められない。が明らかとなった。
今後は、CD38がアストロサイト及びオリゴデンドロサイトの分化を制御するメカニズムを明らかにするために、①生後発達期におけるCD38発現細胞の同定　②培養アストロサイトを用いた、分化メカニズムの解明　③アストロサイトとオリゴデンドロサイト共培養による分子メカニズムの解明を行っていく予定である。
これらの研究を推進することにより、未だ不明である、グリア細胞の発達異常を基盤とした自閉症発症メカニズムの解明につながると考える。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

28年度に予定していた培養オリゴデンドロサイトを用いた分化メカニズムの解明及びノックアウトマウスを用いたDNAマイクロアレイ等の実験は、予定通り終了した。その結果、アストロサイトとオリゴデンドロサイトの相互作用の重要性、CD38下流因子が明らかとなったため、当初の予定通り進行している。

今後の研究の推進方策

今後は、CD38がアストロサイト及びオリゴデンドロサイトの分化を制御するメカニズムを明らかにするために、①生後発達期におけるCD38発現細胞の同定　②培養アストロサイトを用いた、分化メカニズムの解明　③アストロサイトとオリゴデンドロサイト共培養による分子メカニズムの解明を行っていく予定である。また、オキシトシンがグリア発達に与える影響及びグリア発達異常がオキシトシン産生や分泌に与える影響も検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of Atf6α impairs astroglial activation and enhances neuronal death following brain ischemia in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, Kamide T, Hashida K, Ta HM, Inahata Y, Takarada-Iemata M, Hattori T, Mori K, Takahashi R, Matsuyama T, Hayashi Y, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 132(3) ページ: 342-53
  • DOI: 10.1111/jnc.12981.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DBZ Regulates Cortical Cell Positioning and Neurite Development by Sustaining the Anterograde Transport of Lis1 and DISC1 through Control of Ndel1 Dual-Phosphorylation (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Iguchi T, Hattori T, Matsuzaki S, Koyama Y, Taniguchi M, Komada M, Xie MJ, Yagi H, Shimizu S, Konishi Y, Omi M, Yoshimi T, Tachibana T, Fujieda S, Katayama T, Ito A, Hirotsune S, Tohyama M, Sato M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 18;35(7) ページ: 2942-58.
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5029-13
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alterations in dendrite and spine morphology of cortical pyramidal neurons in DISC1-binding zinc finger protein (DBZ) knockout mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koyama Y, Hattori T, Nishida T, Hori O, Tohyama M.
  • 雑誌名: Front Neuroanat. 巻: 30 ページ: 9-52
  • DOI: 10.3389/fnana.2015.00052.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] The role of CD38, an Autism Spectrum Disorder (ASD)-associated molecule, in the development of glial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、堀 修
  • 学会等名: 第20回グリア研究会
  • 発表場所: 名古屋市立大学医学部
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] 自閉症関連因子CD38のグリア細胞発達に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、堀 修
  • 学会等名: 日本解剖学会 第75回中部支部学術集会
  • 発表場所: 福井大学医学部
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] The role of CD38, an Autism Spectrum Disorder (ASD)-associated molecule, in the development of glial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、宝田 美佳、山本 靖彦、岡本 宏、東田 陽博、堀 修
  • 学会等名: 第1回 ライフサイエンス研究交流セミナー
  • 発表場所: 金沢大学医学部記念館
  • 年月日: 2015-09-30
• [学会発表] The role of CD38, an Autism Spectrum Disorder (ASD)-associated molecule, in the development of glial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、宝田 美佳、山本 靖彦、岡本 宏、東田 陽博、堀 修
  • 学会等名: 第58回 日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] The role of CD38, an Autism Spectrum Disorder (ASD)-associated molecule, in the development of glial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、宝田 美佳、山本 靖彦、岡本 宏、東田 陽博、堀 修
  • 学会等名: 第38回 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-07-29
• [備考] 金沢大学 医薬保健研究域医学系神経解剖学ホームページ
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/