| 研究課題/領域番号 |
15K06759
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
原 由紀子 東京医科大学, 医学部, 准教授 (40313267)
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| 研究分担者 |
菅間 博 杏林大学, 医学部, 教授 (10195191)
矢澤 卓也 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251054)
千葉 知宏 杏林大学, 医学部, 講師 (60398617)
佐藤 華子 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教 (60438132)
石井 順 杏林大学, 医学部, 助教 (80749599)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 進行性多巣性白質脳症 / JCウイルス / PML-NBs / 細胞周期 / 腫瘍抑制 / agnoprotein |
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| 研究実績の概要 |
進行性多巣性白質脳症(progressive multifocal leukoencephalopathy: PML)はJCウイルス感染による脱髄脳症である。JCウイルスは多くのヒトに潜伏・持続感染し、免疫能の低下した宿主で再活性化する。1980年代にはAIDSに合併したPMLが問題となったが、近年では免疫抑制剤の適応拡大に伴うPML発症が話題を集めている。
最近の研究で、我々は、JCウイルスがpromyelocytic leukemia nuclear body(PML-NBs)と呼ばれる核内構造で複製し、感染初期にはドット状の核内封入体(dot-shaped inclusion)を形成することを明らかにした。PML-NBsは細胞周期や腫瘍抑制などに関係し、その機能破綻は、腫瘍発生や細胞変性に関連する。JCウイルスはG0期にある乏突起膠細胞の細胞周期を活性化し、細胞周期をSからG2に移行させるが、この過程でPML-NBsが腫大化することを明らかにした。JCウイルスは腫大化するPML-NBsで複製した後、やがて核全体に充満し(full inclusion)、PML-NB構造を破綻して細胞変性を誘導すると考えられる。
PML-NBsは核内蛋白の集積の場であるが、主要構成成分であるPML蛋白を軸とし、状況に応じて構成蛋白の成分が変動することが明らかになっている。本研究でウイルス増殖に伴うPML-NBsの構成蛋白の変動をマイクロアレイ解析したところ、多くの転写因子の発現が低下することが明らかになった。また、S期において、細胞ゲノムの複製は行われず、ウイルスゲノムDNAのみの複製が起きていることもわかった。このため、感染細胞はM期に移行することなく変性・脱落すると推測された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度は、マイクロアレイの結果を得ることができ、暫くデータの解釈に悩んだものの、ほぼ予測通りの結果を得られたと考えている。培養細胞とヒト脳組織と比較して矛盾のない結果を得られたという点で、完成度は高い。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、PML-NBsの構成蛋白の変動により起こる核内蛋白の変動を、ヒト脳組織において確認する予定である。具体てきには、進行性多巣性白質脳症の解剖症例では、異時多発性に脱髄病巣が出現するが、病変の進行に伴い、感染細胞に転写因子の発現の低下があるか確認する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
抗体の産生など、委託実験を考えていたが、既存する抗体が使用可能であることがわかり、予算を節約することができた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
今後、新たな遺伝子解析を行うことを予定していることから、研究の幅を広げる予定である。
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