異常な細胞小器官から解き明かす脊髄小脳変性症15/16の発症機構

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06761
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 久恒 智博 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (10321803)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Calcium / IP3

研究実績の概要

脊髄小脳失調症(SCA)は、歩行時のふらつきや手の震え等の運動失調を主症状とする神経変性症の病気である。小脳や脳幹の萎縮がみられるという特徴がある。近年、脊髄小脳失調症の様々な原因遺伝子がIP3R1を介した細胞内カルシウム動態と何らかの関わりを持つことが示唆され、IP3R1からのカルシウム動態が脊髄小脳失調症発症の中心的役割を果たすという仮説が考えられている。そこで、SCA原因遺伝子とIP3R1カルシウム動態との関連を明らかにすることを試みている。本年度はSCA関連遺伝子Xの解析を進め、次の知見を得ることができた。
遺伝子Xは、細胞において多量体を形成してクラスター状に分布しており、それがレドックス依存的に制御されるメカニズムを明らかにした。また、遺伝子Xは、海馬や小脳の神経細胞においてリン酸化されていることを発見し、そのリン酸化は、リン酸化酵素Yにより担われていることを明らかにした。実際、海馬神経細胞に酵素Yの阻害剤を投与するとそのリン酸化が有意に低下することを明らかにした。
また一方、遺伝子Xの機能については現在までに全く明らかにされていないため、のヒト変異型遺伝子Xをマウスに過剰発現させて、マウスの行動、神経細胞の機能に与える影響を明らかにすることにした。まず、ヒト変異型遺伝子XをマウスBac cloneの遺伝子Xプロモーターの下流に挿入したコンストラクを作成し、そのDNAをマウス受精卵にインジェクションしてトランスジェニックマウスを作製した。その結果、ヒト変異型遺伝子Xトランスジェニックマウスは、生後10週齢くらいから歩行異常を示すことを明らかにした。このトランスジェニックマウスはgeneXの生理的機能を明らかにする上で有用なモデル動物となると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Astrocytic IP(3) Rs: Contribution to Ca(2+) signalling and hippocampal LTP. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sherwood MW, Arizono M, Hisatsune C, Bannai H, Ebisui E, Sherwood JL, Panatier A, Oliet SH, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 ページ: 502-513
  • DOI: doi: 10.1002/glia.23107
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel gain-of-function mutation in the ITPR1 suppressor domain causes spinocerebellar ataxia with altered Ca(2+) signal patterns (2017)
  • 著者名/発表者名: Casey JP, Hirouchi T, Hisatsune C, Lynch B, Murphy R, Dunne AM, Miyamoto A, Ennis S, van der Spek N, O'Hici B, Mikoshiba K, Lynch SA.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 264 ページ: 1444-1453
  • DOI: doi: 10.1007/s00415-017-8545-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of spinogenesis in mature Purkinje cells via mGluR/PKC-mediated phosphorylation of CaMKIIβ (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugawara T, Hisatsune C, Miyamoto H, Ogawa N, Mikoshiba K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 ページ: E5256-E5265
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1617270114
  • 査読あり
• [雑誌論文] IP(3) receptor mutations and brain diseases in human and rodents. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisatsune C, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 141 ページ: 790-807
  • DOI: doi: 10.1111/jnc.13991.
  • 査読あり
• [学会発表] mGluR/PKCシグナルによるCaMKIIβのリン酸化は成熟小脳プルキンエ細胞の樹状突起スパインの形成を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 菅原 健之、久恒 智博、宮本 浩行、小川 直子、御子柴 克彦
  • 学会等名: 第40回 日本神経科学大会
• [学会発表] 脊髄小脳変性症２９型家系より新たに発見したIP3R1ミスセンス変異によるCa2+シグナルの変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣内 大成、Casey Jillian P. 、久恒 智博、宮本 章歳、御子柴 克彦
  • 学会等名: 第40回 日本神経科学大会
• [備考] 小脳回路を正しく維持する仕組みを解明 －精神・神経疾患の原因解明と治療法開発に期待－
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170613_1/