| 研究課題/領域番号 |
15K06766
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
吉田 秀見 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40201008)
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| 研究分担者 |
丹治 邦和 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10271800)
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| 研究期間 (年度) |
2015-10-21 – 2018-03-31
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| キーワード | アミロイドβ / アルツハイマー病 / カルノシン酸 / エダラボン / レスベラトロール / レバミピド / 脳保護 / 神経変性疾患予防 |
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| 研究実績の概要 |
申請者らは既報（Mengら, Neurosci Res 2015; 94: 1-9）において、ハーブ油成分（カルノシン酸）がアミロイド非産生経路の活性化によって神経系細胞のアミロイドβ（Aβ）産生を抑制し、さらに外来性Aβの細胞内オリゴマー化をも抑制することを見出した。本研究は、これらの独自研究を発展させ、アルツハイマー病の主因とされる脳内Aβが引き起こす神経毒性の新しい抑制法を開発することが目的である。
平成27年度の当初計画は、「Aβ産生・毒性の抑制のための薬剤群の至適条件の検討」であった。すなわち、上記の既報で明らかにしたカルノシン酸の効能を中心に位置づけ、培養神経細胞モデルにおけるAβの産生及び毒性制御に対する、エダラボンと天然有機成分（カルノシン酸やレスベラトロール）、既存薬（現在は神経保護に関して適応外）などとの併用による安全で効率的な協調的抑制効果を詳細に検討し、至適条件を探った。
注目した既存薬の中で未検討だった胃炎・胃潰瘍治療剤レバミピドが、30～100 nMの濃度で、Aβ43（10 μM）処理による培養神経細胞モデルの cell viability 低下をわずかながら抑制することを見いだした。
また、単剤では明確なAβ42 産生・毒性の抑制を示さなかったエダラボンやレスベラトロールは、併用するとカルノシン酸及びレバピミドの効果を協調的に高めることがわかった。その効果は、酵素抗体法（ELISA）によるAβ42タンパク質の分泌抑制、並びに、 MTT assay 法による cell viability の改善として確認された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
上述した研究実績の概要のとおり進捗したとはいえ、平成27年度交付申請書が追加採択（平成27年10月21日に内定の電話連絡、平成27年11月20日付通知書）となり、本格的な遂行開始が遅れたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
上述の平成27年度研究実績の展開に沿って、着実に研究を進める。
まず、レバピミドのAβ産生・毒性抑制効果について、メカニズムの解明を進める。次に、このレバミピドを加えた薬剤群の協調的抑制効果について改めて至適条件を明らかにする。さらに、新展開の可能性が期待できる天然由来のレスベラトロール二量体（グネチンCなど）について、神経細胞障害に対するその効果・意義の検討を進める方策をとる。
こうして平成28年度も前年度に引き続いて、アルツハイマー病をはじめとする種々の神経変性疾患の治療戦略にもかかわる疾患原因分子生成の制御候補などに対する未報告の薬剤群の効果にも注目し、神経毒性の新しい抑制法開発につながる有望な新知見を得ていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
前述したとおり、平成27年度交付申請書が追加採択（平成27年10月21日に内定の電話連絡、平成27年11月20日付通知書）となり、本格的な遂行開始が遅れたたことに伴って予算執行も遅れたため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
今後の研究の推進方策に沿い、カルノシン酸やエダラボンなど注目している薬剤群の抗神経変性疾患機能を中心とした新しい機能について、定量PCR法やウェスタンブロット法、RNA干渉法などを駆使し、その制御効果を分子生物学的に検証する。とくに疾患原因分子、なかでもAβをはじめとする神経毒性の高い凝集・蓄積性タンパク質の生成・毒性制御について、神経細胞やアストロサイト等の培養中枢神経系細胞を用いて当該天然有機化合物及び薬剤の効果を検討する。そのために必要な培養細胞・器具や測定試薬・器具等を購入する計画である。
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