ハーブ精油成分の新機能に基づく認知症の先制医療に向けたアミロイドβの制御法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06766
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 吉田 秀見 弘前大学, 医学研究科, 講師 (40201008)
• 研究分担者: 丹治 邦和 弘前大学, 医学研究科, 助教 (10271800)
• 研究期間 (年度): 2015-10-21 – 2018-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβ / グネチンC / レスベラトロール二量体 / ε-ビニフェリン / レスベラトロール / レバミピド / 神経変性疾患予防

研究実績の概要

アルツハイマー病予防に向けて培養神経細胞モデルを用いた脳内アミロイドβ（Aβ）の新しい抑制法の検討を続けた。
胃炎・胃潰瘍治療剤レバミピドは外来性Aβ 1-43（Aβ43）がもたらす cell viability 低下を改善し、細胞自身からのAβ 1-42（Aβ42）産生・分泌も抑制するという新知見に加え、その機序として、レバミピドによる外来性Aβ43の細胞内オリゴマー化抑制、並びに、αセクレターゼTACEやAβ分解酵素neprilysin等の発現増強を明らかにしてきた（2017年5月24日受理：Fukui ら、Neurosci Res 2017; 124: 40-50）。
続いて、天然由来レスベラトロール二量体のグネチンCが、同じくトランスレスベラトロール二量体であるε-ビニフェリンやレスベラトロール単量体に比べ、より効果的にAβ42産生を抑制し、さらに外来性Aβ42モノマー （10 μM）によるcell viability の低下を改善することを明らかにした。その効果は、これまで取り上げてきたハーブ油成分（カルノシン酸）、レスベラトロール、エダラボン、レバミピドの単独及び協調効果を上回った。Aβ42産生の抑制においてグネチンCは、Aβ42産生を担う酵素であるBACE1（βセクレターゼ）の発現を抑制し、細胞への高濃度Aβ42曝露においてはAβ42の細胞内への移行及びその細胞内オリゴマー化を抑制した。同時に、グネチンCはAβ42曝露の有無によらず、Aβ分解酵素の一つであるMMP-14の発現を増強した（2018年３月9日受理：Seinoら、Biomed Res, in press）。
以上の新知見は脳内Aβの蓄積が引き起こす神経毒性の新しい抑制法開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of CCL5 is induced by polyinosinic-polycytidylic acid in cultured hCMEC/D3 human brain microvascular endothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Yoshida H, Hayakari R, Matsumiya T, Kawaguchi S, Seya K, Tanaka H, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lp-PLA2の遺伝子多型と疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田秀見、今泉忠淳、松宮朋穂、瀬谷和彦
  • 雑誌名: 臨床化学 巻: 47 ページ: 印刷中
• [雑誌論文] Gnetin C, a resveratrol dimer, reduces amyloid-β 1-42 (Aβ42) production and ameliorates Aβ42-lowered cell viability in cultured SH-SY5Y human neuroblastoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Seino S, Kimoto T, Yoshida H, Tanji K, Matsumiya T, Hayakari R, Seya K, Kawaguchi S, Tsuruga K, Tanaka H, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Biomed Res (Tokyo) 巻: 39 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinoic acid-inducible gene-I, melanoma differentiation-associated gene 5 and CXCL10 are induced by a TLR3 agonist in human brain microvascular endothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Arai A, Kawaguchi S, Hayakari R, Matsumiya T, Seya K, Yoshida H, Tanaka H.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 signaling contributes to regional neutrophil recruitment in cultured human glomerular endothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Qiang L, Imaizumi T, Kawaguchi S, Aizawa T, Matsumiya T, Watanabe S, Tsugawa K, Yoshida H, Tsuruga K, Joh K, Kijima H, Tanaka H.
  • 雑誌名: Nephron 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rebamipide reduces amyloid-β 1-42 (Aβ42) production and ameliorates Aβ43-lowered cell viability in cultured SH-SY5Y human neuroblastoma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukui K, Yachi K, Yoshida H, Tanji K, Matsumiya T, Hayakari R, Tsuruga K, Tanaka H, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 124 ページ: 40-50
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCL5 is induced by TLR3 signaling in HuCCT1 human bile duct carcinoma cells: possible involvement in the pathogenesis of biliary atresia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Imaizumi T, Shirai K, Tatsuta T, Hayakari R, Yoshida H, Matsumiya T, Kimura T, Kijima K, Mizukami H, Hakamada K.
  • 雑誌名: Biomed Res (Tokyo) 巻: 38 ページ: 269-276
  • DOI: 10.2220/biomedres.38.269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cylindromatosis (CYLD), a deubiquitinase, attenuates inflammatory signaling pathway by activating Toll-like receptor 3 in human mesangial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi T, Hayakari Y, Watanabe S, Aizawa T, Matsumiya T, Yoshida H, Tsuruga K, Kawaguchi S, Tanaka H.
  • 雑誌名: Kidney Blood Press Res 巻: 42 ページ: 942-950
  • DOI: 10.1159/000485084
  • 査読あり
• [備考] 弘前大学大学院医学研究科脳血管病態学講座公式ブログ
  • URL: http://vascularbiology.blog.fc2.com/blog-category-6.html