神経障害性疼痛の新たな治療戦略―標的分子としての活性酸素産生酵素―

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06776
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 衣斐 督和 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10336539)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 活性酸素種 / NADPHオキシダーゼ / 末梢神経障害 / 不安様行動 / うつ様行動

研究実績の概要

本研究は神経障害性疼痛と、随伴する精神症状における活性酸素産生酵素NOX1/NADPHオキシダーゼの役割と制御機構を解明することで、神経障害性疼痛の新たな治療戦略は開発することを目的に行ったきた。
本研究では抗がん薬による末梢神経障害におけるNOX1の関与について解析してきたが、パクリタキセル、オキサリプラチン、ボルテゾミブによる末梢神経障害の発現・進展にはNOX1が寄与しないことをNOX1遺伝子欠損マウス（NOX1-KO）を用いて明らかにした。
昨年度までの研究により、坐骨神経結紮（SNI）による末梢神経障害の発現にはROS産生酵素NOX1が寄与しないこと、末梢神経障害により惹起される不安様行動発現にNOX1が寄与することをNOX1-KOを用いて明らかにしてきた。最終年度はSNIによりNOX1発現増加が認められた。海馬と視床下部にNOX1発現抑制可能な人工マイクロRNAを搭載したアデノ随伴ウィルス（AAV）を発現させることで各脳領域のNOX1発現を抑制した動物を用いて不安様行動を解析した。その結果、視床下部ではなく海馬でNOX1発現抑制したマウスで不安様行動の減弱が認められた。
さらに今年度、SNIによるうつ様行動発現にもNOX1が寄与することを見出した。その責任脳領域の同定を不安行動と同様の手法にて解析したところ、海馬のNOX1がうつ様行動発現に寄与することが明らかとなった。
一方、急性拘束ストレスによる不安様行動発現には視床下部のNOX1が、コルチコステロン慢性投与によるうつ様行動発現には前頭前野のNOX1が関わることを見出しており、それぞれ不安・うつ様行動を惹起させる種々のストレスによりNOX1が関わる脳領域が異なることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Augmented neutrophil extracellular traps formation promotes atherosclerosis development in socially defeated poE-/- mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Yamada H, Wakana N, Kikai M, Terada K, Wada N, Motoyama S, Saburi M, Sugimoto T, Kami D, Ogata T, Ibi M, Yabe-Nishimura C, Matoba S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 500 ページ: 490-496
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.115.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotine and methyl vinyl ketone, major components of cigarette smoke extracts, increase protective amyloid-beta peptides in cells harboring amyloid-beta precursor protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohshima Y, Iwata K, Ibi M, Matsumoto M, Katsuyama M, Yabe-Nishimura C.
  • 雑誌名: J Toxicol Sci. 巻: 43 ページ: 257-266
  • DOI: 10.2131/jts.43.257.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of NOX1/NADPH oxidase following drug-induced myocardial injury promotes cardiac dysfunction and fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata K, Matsuno K, Murata A, Zhu K, Fukui H, Ikuta K, Katsuyama M, Ibi M, Matsumoto M, Ohigashi M, Wen X, Zhang J, Cui W, Yabe-Nishimura C.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 120 ページ: 277-288
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.053.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The NOX1 isoform of NDAPH oxidase is involved in dysfunction of liver sinusoids in nonalcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Zhang J, Zhang X, Liu J, Jiang JX, Yamaguchi K, Taruno A, Katsuyama M, Iwata K, Ibi M, Cui W, Matsuno K, Marunaka Y, Itoh Y, Torok NJ, Yabe-Nishimura C.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 115 ページ: 412-420
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.12.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depressive0like behaviors are regulated by NOX1/NADPH oxidase by redox modification of NMDA receptor1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ibi M, Liu J, Arakawa N, Kitaoka S, Kawaji A, Matsuda KI, Iwata K, Matsumoto M, Katsuyama M, Zhu K, Teramukai S, Furuyashiki T, Yabe-Nishimura C.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 37 ページ: 4200-4212
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2988-16.2017.
  • 査読あり
• [学会発表] 活性酸素種を介するうつ様行動発現とその機序 ―NOX1/NADPHオキシダーゼの役割― (2017)
  • 著者名/発表者名: 衣斐督和
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] Depressive-like behaviors are regulated by NOX1/NADPH oxidase by redox modification of NMDA receptor 1 (2017)
  • 著者名/発表者名: 衣斐督和
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会