研究課題
近年多くの精神疾患関連遺伝子の選択的スプライシング異常が相次いで報告されている。しかしながら、異常スプライシングに積極的に焦点を当てた研究は殆ど成されていないのが現状である。そこで我々は、精神疾患患者の広範な病態と、グローバルな選択的スプライシング調節因子hnRNPA1との間に相関性があるのではないかと仮説を立て研究を行ってきた。その結果前年度までに、hnRNPA1の発現バランスが脳構築過程における選択的スプライシングに重要であり、その攪乱が、髄鞘や神経細胞の分化異常を来すことが明らかになった。この現象には、マイクロアレイ法およびその後のパスウェイ解析によって炎症・免疫系を含むすでに精神疾患で関連が指摘されているような因子が広く関与していることも解った。一方、hnRNPA1は全身を通して大量かつユビキタスに発現していることからあまり着目されてこなかったが、hnRNPA1の発現は単純ではなく、まだ報告されていない選択的スプライシングバリアントが存在すること、それは各臓器で発現が違うことなどが解ってきた。また、昨年１）新規バリアントを強制発現させると、各バリアントの発現量が均等になる。２）バリアントBの強制発現は各バリアントの発現に影響を与えない。３）新規バリアントを強制発現させた場合でも、野生型の強制発現と同様にオリゴデンドロサイトの分化を攪乱させる。これらの結果から、hnRNPA1によるオリゴデンドロサイト分化の攪乱は、hnRNPA1の各種バリアントの発現バランスが重要であることが示唆された。そんな中、本年度は、独自に作成した新規バリアント特異的抗体を用いて、新規バリアントと既存のバリアントが複数個の複合体を形成していることを明らかにすることができた。これらバリアント複合体の発現バランスの違いが、各種臓器間での機能や脆弱性の違いに関与する可能性が示唆された。
すべて 2017
すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件)
Methods in Mol. Biol.
巻: 1622 ページ: 101-109
Global Drugs and Therapeutics.
巻: 2 ページ: 1-5
