| 研究課題/領域番号 |
15K06791
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
濱田 耕造 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (00311358)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | カルシウムシグナリング / イオンチャネル / 受容体タンパク質 / アロステリック制御 / ゲート機構 / 小胞体 / クライオ電子顕微鏡 / Ｘ線結晶構造解析 |
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| 研究実績の概要 |
認知症のメカニズムは未だ充分に理解されておらず新たな分子メカニズムの探索が必要である。本研究は小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常と脳機能低下の関連について研究し、認知症メカニズムに関する新たな手掛かり得ることを目的とする。
小胞体の膜上に存在するアロステリックタンパク質であるIP3受容体はサブユニットが四つ組み合わさってカルシウムチャネルとして働き、個体発生やシナプス可塑性を担う。IP3受容体の遺伝子変異は、脊髄小脳失調症やGillespie症候群の原因となり、認知症の主な原因である神経変性にも関与し、IP3受容体の動作原理の解明はこれらの治療薬に役立つと考えられている。しかし、IP3受容体のIP3結合部位はチャネル部位から80オングストロームも離れておりIP3が物理的にどのようにチャネルを開けるのか謎であった。
本研究により世界で初めて2217アミノ酸残基からなる巨大な細胞質ドメインのＸ線結晶構造解析に成功し原著論文及び総説に成果を発表した(PNAS, 2017)。この研究成果は二つの異なるゴードン会議で認められ口頭とポスター発表を行った(GRC,2017; GRC,2018)。更にＸ線結晶構造解析で示唆された「リーフレット」部位の変異体を作成し機能解析を行った(PNAS, 2017)。結果、IP3結合による構造変化は競争相手がNature誌に発表したクライオ電顕構造で示されたC末端ではなく、寧ろ巨大な調節・カップリング領域のグローバルな構造に反映されリーフレットが中心回転軸から外側に移動しチャネルを開口するゲート機構が明らかとなった（Messenger, 2017; 実験医学,2018）。これらの成果は日刊工業新聞と科学新聞そして化学工業日報に掲載された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
研究計画では5年間の実験結果をまとめ国際誌に発表する計画であった。しかし、競争相手の研究がNature誌に掲載されたこともあり、実験を加速して行った結果、当初の予定より早い３年間で本研究課題の内容をまとめPNASに論文（PNAS, 2017）を発表することができた。更にこの成果の解説を含めた総説を投稿し出版できた（Messenger, 2017; 実験医学, 2018）。
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| 今後の研究の推進方策 |
今回新しいゲート機構(PNAS,2017)が初めて明らかとなったので、認知症で生じる脳機能低下とこれがどの様に関連するのか研究することが可能となった。既に我々は認知症患者の脳で活性化されるトランスグルタミナーゼがIP3受容体の構造変化をロックし機能低下を引き起こすことを明らかにしている。トランスグルタミナーゼがこのリーフレットによる構造変化伝達機構をどのようにロックして阻害するのか研究を行い脳機能低下との関与を解明する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
所属研究室が今年度で閉鎖されることになり本計画の変更が余儀なくされた。これは使用計画を作成した時点では全く予期できず急遽計画を変更した。所属先の移動に伴う費用など新たに必要な経費が発生し次年度使用額が必要となった。
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