| 研究実績の概要 |
認知症のメカニズムは充分に理解されておらず、新たな分子メカニズムの探索が必要である。本研究は小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常と脳機能低下の関連について研究し、認知症メカニズムに関する新しい手掛かりを得ることを目的とする。
小胞体の膜上に存在するアロステリックタンパク質であるIP3受容体はカルシウムチャネルとして働き、個体発生やシナプス可塑性を担い、脳の記憶や学習に関与することが明らかにされている。IP3受容体の遺伝子変異はヒト家族性脳疾患である脊髄小脳失調症やGillespie症候群の原因となり、認知症の主な原因である神経変性に関与し、IP3受容体の動作原理の解明はこれらの疾病の理解と治療薬の開発に役立つと考えられる。しかし、IP3受容体のIP3結合部位は、カルシウムイオン透過孔から90オングストロームも離れていることが最近明らかとなり、IP3が物理的にどのようにチャネルを開けるのか謎であった。
本研究課題により、世界で初めて2217アミノ酸残基からなる巨大な細胞質ドメインのＸ線結晶構造解析に成功し原著論文及び総説に成果を発表し(PNAS, 2017)、これらの成果は日刊工業新聞と科学新聞そして化学工業日報に掲載された。また、この研究成果は二つの異なるゴードン会議に認められ口頭とポスター発表を行った(GRC,2017; GRC,2018)。更にＸ線結晶構造解析で示唆された「リーフレット」部位の変異体を作成し機能解析を行った(PNAS, 2017)。結果、IP3結合による構造変化は競争相手がNature誌に発表したクライオ電顕構造で示されたC末端ではなく、寧ろ巨大な調節・カップリング領域のグローバルな構造がリーフレット領域によりチャネルに伝達されることが必須であることを証明した。これらの成果と最近の研究を総説としてまとめた（Messenger, 2018; 実験医学,2018； BBA, 2018）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画では5年間の実験結果をまとめ国際誌に発表する計画であった。しかし、競争相手の研究がNature誌に掲載されたこともあり、実験を加速して行った結果、当初の予定より早い３年間で本研究課題の内容をまとめPNASに論文（PNAS, 2017）を発表することができた。更にこの成果の解説を含めた総説を投稿し出版できた（Messenger, 2018; 実験医学,2018； BBA, 2018）。
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