| 研究実績の概要 |
認知症のメカニズムは充分に理解されておらず、新たな分子メカニズムの探索が必要である。本研究は小胞体カルシウムチャネルのアロステリック制御異常と脳機能低下の関連について研究し、認知症メカニズムに関する新しい手掛かりを得ることを目的とする。小胞体の膜上に存在するアロステリックタンパク質であるIP3受容体はカルシウムチャネルとして働き、個体発生やシナプス可塑性を担い、脳の記憶や学習に関与することが明らかにされている。IP3受容体の遺伝子変異はヒト家族性脳疾患である脊髄小脳失調症やGillespie症候群の脳疾患の原因となることが既に確立されている。IP3受容体が認知症の主な原因とされるアポトーシスやオートファジーそして細胞老化に関与することが明らかとなり、IP3受容体の動作原理の解明はこれらの素過程が関与する疾病の理解と治療薬の開発に役立つと考えられる。
本研究課題により世界で初めて2217アミノ酸残基からなる巨大なIP3受容体細胞質ドメインのＸ線結晶構造解析に成功し、課題期間中に原著論文及び総説に成果を発表し(PNAS,2017)、日刊工業新聞と科学新聞そして化学工業日報に掲載された。また、この研究成果は二つの異なるGordon Research会議に認められ発表を行った(GRC,2017; GRC,2018)。更にＸ線結晶構造解析で示唆された「リーフレット」部位の変異体を作成し機能解析を行った。結果、IP3が結合して生じる構造変化がチャネルに伝達される経路は、競争相手がNature誌に発表したC末端仮説では無く、リーフレット領域を介する新規の動作原理を初めて証明した。これらの成果と最近の知見をまとめ総説論文を出版した（Annual Rev Physiol, 2020）。アロステリック制御機構に関する共同研究を進め原著論文を発表した(BBA, 2022, Cell Death Diff, 2022)。
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