生体脳マルチモーダルイメージング技術によるタウ毒性発症機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06793
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, チームリーダー(定常) (40261185)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: タウイメージング / 神経細胞死 / 神経炎症

研究実績の概要

本研究では毒性タウ分子種の同定を目的として、加齢依存的にタウ病態を発症し脳萎縮が進行するタウオパチーマウスモデルを用いてポジトロン断層画像(PET)、核磁気共鳴イメージング(MRI)、二光子顕微鏡蛍光イメージングなどによる生体マルチモーダルイメージング研究を進めて来た。これまでタウPETイメージング、神経炎症PETイメージング、形態MRI法を用いてマウス脳の経時的変化を追跡することにより、タウ病変の進行に伴う神経炎症の上昇と、タウPETシグナルの上昇がある月齢を境に頭打ちになる現象を確認した。死後脳標本を用いた病理像とタウPETシグナルの相関を調べた結果、PETシグナルとタウ病理の有意な正の相関が認められた。一方で、細胞レベルのタウ病態の変化を生体で評価するため、二光子顕微鏡による経時的観察を行った。その結果、タウ陽性神経細胞の産生と消失が起こる事で、全体量としてのタウ陽性細胞は６ヶ月齢まで上昇したのち、横ばい状態になることが確認された。興味深いことに、タウの発現を抑制することで産生と消失の割合が減少することが明らかとなった。これらの事実は生体イメージング技術にて初めて明らかになったことであり、タウ陽性神経細胞の産生と消失の割合の変化はマウスモデルを用いた治療評価系の指標となりうる。我々が用いたタウオパチーマウスモデルでは、ミクログリアの活性化をTSPOタンパクの上昇、あるいはP2Y12受容体の減少で評価できることを見出しており、神経炎症を標的とした薬剤の開発に資する評価系が確立したと考えられる。今後、タウ病態、神経変性、神経炎症がどのように関わって、脳機能障害を引き起こすかについて継続して研究を進めていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] In Vivo Visualization of Tau Accumulation, Microglial Activation, and Brain Atrophy in a Mouse Model of Tauopathy rTg4510 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Ai、Tokunaga Masaki、Maeda Jun、Minamihisamatsu Takeharu、Shimojo Masafumi、Takuwa Hiroyuki、Ono Maiko、Ni Ruiqing、Hirano Shigeki、Kuwabara Satoshi、Ji Bin、Zhang Ming-Rong、Aoki Ichio、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Sahara Naruhiko
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 61 ページ: 1037～1052
  • DOI: 10.3233/JAD-170509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial activation during pathogenesis of tauopathy in rTg4510 mice: implications for the early diagnosis of tauopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sahara N*, Maeda J, Ishikawa I, Tokunaga M, Suhara T, Higuchi M
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative in-vitro and in-vivo quantifications of pathological tau deposits and their association with neurodegeneration in tauopathy mouse models (2018)
  • 著者名/発表者名: Ni Ruiqing、Ji Bin、Ono Maiko、Sahara Naruhiko、Zhang Ming-Rong、Aoki Ichio、Nordberg Agneta、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: online ページ: -
  • DOI: 10.2967/jnumed.117.201632
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tau filaments and development of positron emission tomography (PET) tracers (2018)
  • 著者名/発表者名: Goedert M*, Yamaguchi Y, Mishra S, Higuchi M, Sahara N
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 9 ページ: 70
  • DOI: 10.3389/fneur.2018.0070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct binding of PET ligands PBB3 and AV-1451 to tau fibril strains in neurodegenerative tauopathies (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Maiko、Sahara Naruhiko、Kumata Katsushi、Ji Bin、Ni Ruiqing、Koga Shunsuke、Dickson Dennis W.、Trojanowski John Q.、Lee Virginia M-Y.、Yoshida Mari、Hozumi Isao、Yoshiyama Yasumasa、van Swieten John C.、Nordberg Agneta、Suhara Tetsuya、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Brain 巻: 140 ページ: 764-780
  • DOI: 10.1093/brain/aww339
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fluorescence and autoradiographic evaluation of tau PET ligand PBB3 to α-synuclein pathology (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga Shunsuke、Ono Maiko、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto、Dickson Dennis W.
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 32 ページ: 884～892
  • DOI: 10.1002/mds.27013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Altered tau isoform ratio caused by loss of FUS and SFPQ function leads to FTLD-like phenotypes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okad H, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 ページ: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo tau imaging for a diagnostic platform of tauopathy using the rTg4510 mouse line (2017)
  • 著者名/発表者名: Sahara N*, Shimojo M, Ono M, Takuwa H, Febo M, Higuchi M, Suhara T
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 8 ページ: 663
  • DOI: 10.3389/fneur.201700663
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] タウオリゴマーの実態とその遺伝学的因果関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 雑誌名: 実験医学 認知症 発症前治療のために解明すべき分子病態は何か？ 巻: 35 ページ: 90-96
  • 査読あり
• [学会発表] Comparative study of tau PET ligands for detecting distinct tau pathologies (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 脳タンパク質老化と認知症制御国際タウシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo visualization of tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation for developing a diagnostic platform of tauopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 脳タンパク質老化と認知症制御第2回国際シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] タウを標的とした診断・治療薬開発の現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐原成彦
  • 学会等名: 第３９回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] Visualization of microglial response to tau-induced neurodegeneration in a model of tauopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Jun Maeda, Ai Ishikawa, Maiko Ono, Hiroyuki Takuwa, Masafumi Shimojo, Takeharu Minamihisamatsu, Masaki Tokunaga, Shoko Uchida, Izumi Matsumoto, Ming-Rong Zhang, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Investigating combinatory phosphorylation of tau in a propagation model of tauopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Taeko Kimura, Gen Matsumoto
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会