新規肥満・糖尿病モデルZFDMラットの病態発症機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06800
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 横井 伯英 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (70311610)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 疾患モデル / インスリン分泌 / メタボローム解析 / 病態発症機構

研究実績の概要

本研究は、研究代表者らが新規に確立した肥満・糖尿病モデルZFDMラットを対象として、メタボローム解析を中心とした詳細な表現型解析ならびに単離膵島を用いたインスリン分泌障害のメカニズムの検討により、当該ラットの病態発症機構を明らかにすることを目的としている。
平成29年度は、前年度に引き続きZFDMラットについて12週齢から糖尿病発症後の24週齢までの病態進展過程について詳細な解析を行うとともに、ZFDM系統の起源である肥満モデルZFラットについても同様の解析を行った。さらに、単離膵島を用いたメタボローム解析とトランスクリプトーム解析から病態発症に関与する代謝物・代謝経路を特定した。
（１）病態発症・進展過程の経時的な表現型の解明：肥満モデルZFラットでは12週齢時に肥大した膵島が見られ、24週齢時にも肥大したまま保持されていた。ZFラットはZFDMラットと同程度のインスリン抵抗性を示すが、耐糖能障害は軽度であった。
（２）単離膵島を用いたインスリン分泌障害のメカニズムの解明：ZFDMラットとZFラットから単離した膵島を用いたメタボローム解析およびトランスクリプトーム解析により、ZFDMラットの膵島、特に肥大した膵島ではインクレチン受容体の発現低下、解糖系の亢進、乳酸産生の亢進、TCA回路の減弱、グルコースからのグルタミン酸産生の減弱などの異常が認められた。これらが肥大膵島におけるインクレチン応答性インスリン分泌障害に関与することが示唆された。
（３）病態発症・進展に関与する代謝物・代謝経路についての細胞レベルおよび個体レベルの解析：上記の単離膵島を用いた解析により解糖系から分岐するヘキソサミン生合成経路の亢進が示唆され、実際にこの経路の最終産物であるUDP-GlcNAcが結合したO-GlcNAc修飾タンパク質の増加が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristics of repaglinide effects on insulin secretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Harumi、Hidaka Shihomi、Seki Chihiro、Yokoi Norihide、Seino Susumu
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 828 ページ: 52～59
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic profiling of two phenotypically distinct outbred rats derived from a colony of the Zucker fatty rats maintained at Tokyo Medical University (2017)
  • 著者名/発表者名: NAKANISHI Satoshi、KURAMOTO Takashi、KASHIWAZAKI Naomi、YOKOI Norihide
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 66 ページ: 91～98
  • DOI: 10.1538/expanim.16-0068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential roles of aspartate aminotransferase 1 and vesicular glutamate transporters in β-cell glutamate signaling for incretin-induced insulin secretion (2017)
  • 著者名/発表者名: Murao Naoya、Yokoi Norihide、Honda Kohei、Han Guirong、Hayami Tomohide、Gheni Ghupurjan、Takahashi Harumi、Minami Kohtaro、Seino Susumu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: e0187213
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beta-cell signalling and insulin secretagogues: A path for improved diabetes therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Seino Susumu、Sugawara Kenji、Yokoi Norihide、Takahashi Harumi
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 19 ページ: 22～29
  • DOI: 10.1111/dom.12995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic dysregulation in pancreatic islets and pathogenesis of type 2 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Norihide
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.12724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ZFDMラットにおけるインクレチン応答性インスリン分泌障害機序―オミクス解析による検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 速水智英、横井伯英、本田洸平、マヒラ アシム、高橋 晴美、清野 進
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病・肥満動物学会
• [学会発表] Omics-based characterization of impaired incretin responsiveness in the pancreatic islets of the ZFDM rat, an animal model of obese type 2 diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Hayami T, Hidaka S, Takahashi H, Seino S
  • 学会等名: The 19th Servier-International Group on Insulin Secretion Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満糖尿病モデルZFDMラットの膵島におけるタンパク質糖鎖修飾の病態生理学的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、速水智英、波多野直哉、日高志保美、川畑綾子、星野貴一、星野雅行、清野 進
  • 学会等名: 第65回日本実験動物会総会
• [学会発表] 肥満糖尿病の膵島におけるインクレチン応答性障害―オミクス解析による検討― (2018)
  • 著者名/発表者名: 速水智英, 横井伯英, 日高志保美, 川畑綾子, グプルジャン ゲニ, マヒラ アシム, 高橋晴美, 神谷英紀, 清野 裕, 中村二郎, 清野 進
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Incretin and beta-cell metabolic signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、村尾直哉、高橋晴美、清野 進
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞グルタミン酸シグナルのインスリン分泌における役割の解明 -CRISPR/Cas9による遺伝子改変 膵β細胞株を用いた検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村尾直哉、横井伯英、韓 桂栄、グプルジャン ゲニ、清野 進
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満糖尿病におけるインクレチン応答性インスリン分泌障害機序の解明－ZFDMラット膵島を用いた検討－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 速水智英、横井伯英、本田洸平、山口拓郎、グプルジャン ゲニ、マヒラ アシム、星川律子、清野 進
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満・2型糖尿病モデルZFDMラットにおけるインクレチン応答性インスリン分泌障害の発症機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、速水智英、本田洸平、山口拓郎、グプルジャン ゲニ、マヒラ アシム、日高志保美、川畑綾子、星野貴一、星野雅行、清野 進
  • 学会等名: 第64回日本実験動物学会総会
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 分子代謝医学部門 ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/phys1/