研究課題
本研究は、肝臓における転移前微小環境形成因子の転移促進の分子機序を明らかにし、将来的に転移性がんに対する有効な早期予測分子マーカーや治療法の確立を目指すことを目的としている。当該年度に下記1)~3)の知見を得た。1) 転移前肝微小環境関与因子の候補受容体欠失マウスを用いた担がん実験により、肝臓への転移を含めたがんの進展が遅延することを見いだした。2) 転移前肝微小環境関与因子の役割をさらに検証するため、共同研究により、ゲノム編集による関与因子遺伝子欠失マウスを作出した。次年度以降、戻し交配終了後、担がん実験を遂行し、関与因子による転移前微小環境形成能が臓器特異的であるかを検証する。3) 転移前肺微小環境において発現上昇が認められるToll様受容体4(TLR4)内因性リガンドであるS100A8は、骨髄からの骨髄由来免疫抑制細胞の肺への動員を促すことが知られているが、肝臓においてもこの細胞群の動員が関与する可能性があることから、作出したS100A8中和抗体やTLR4/MD-2阻害薬エリトランを用いてTLR4/MD-2依存性S100A8機能を検証した。S100A8によるTLR4/MD-2の活性化は、転移前微小環境と腫瘍原発巣における免疫応答を調節することで、がんの増悪化に関与することを示した。次年度以降、マウス同所移植肝転移モデル系を用いて、S100A8阻害薬、S100A8中和抗体の作用を検証する予定である。
2: おおむね順調に進展している
ゲノム編集にて関与因子欠失マウスの作出を行い、既に作製した関与因子に対する中和抗体を用いて、転移前微小環境における阻害作用を検討した。次年度以降引き続きの解析を予定している。また、Toll様受容体4内因性リガンドS100A8によるTLR4/MD-2シグナル活性化はがん微小環境下の骨髄由来免疫抑制細胞や腫瘍随伴マクロファージの集簇を促進することによりがん進展に関与し、S100A8-TLR4/MD-2経路の遮断が新たながん炎症・がん転移治療分子標的となるえることを示唆した。
前年度に引き続き、転移前肝微小環境に関与因子の作用機序を明らかにし、前年度作出した関与因子遺伝子欠失マウスの戻し交配が本年度中に完了するので、マウス担がん実験を行い、関与因子の臓器特異性なども含めて、作出するマウスを用いて検証する。また、前年度中に精製した関与因子の投与により、転移前微小環境の形成が肝臓特異的あるかを検証する予定である。
必要な消耗品等の価格が残額を上回り、当該年度中の購入に不足であるため、次年度、必要試薬等の購入の一部として使用する予定である。
次年度に物品費の一部として使用する。
すべて 2016 その他
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 1件) 備考 (1件)
JCI Insight
巻: 未定 ページ: 未定
Oncogene
巻: 35 ページ: 1445-1456
doi: 10.1038/onc.2015.211.
http://www.twmu.ac.jp/Basic/yakuri/
