新規抗悪性リンパ腫抗体の樹立方法の確立と臨床応用への研究

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06880
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 松岡 周二 順天堂大学, 医学部, 助教 (20286743)
• 研究分担者: 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アナポコーシス / アポトーシス / 抗体治療薬 / 悪性リンパ腫 / 成人T細胞白血病 / MHC classs II / Death Receptor / 細胞骨格

研究実績の概要

新規抗悪性リンパ腫抗体4713mAbは補体やADCC非依存性に悪性リンパ腫や成人T細胞白血病細胞を殺していたが、これが細胞骨格依存性でかつROS産生とも無関係であること、caspase非依存性であり、あらゆる面からアポトーシス（apotosis）でないことを証明した。そしてこの抗体がpan HLA class IIを認識していることを明らかにするとともに、この抗体や研究代表者が以前に樹立したanti-pan MHC class I mAb,RE2がともにリンフォーマ細胞に巨大な穴を３０分以内にあけることから、これらの抗体が導く細胞死をアナポコーシス（anapocosis）と名付けた。これらの成果はPLOS ONEにarticleとして発表した。Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation.
に発表され、国際特許として以下の公布を受けた。
国際特許：　Therapeutic agent for malignant tumor expressing MHC class II (米国特許）：PATENT NO. 9303083 (ISSUE DATE 0405/2016)Title of Invention: THERAPEUTIC AGENT FOR MALIGNANT TUMORS EXPRESSING MHC CLASS II First Named Inventor： Shuji Matsuoka(日本特許）：日本特許5884139号　MHCクラスIIを発現する悪性腫瘍の治療薬（平成28年２月19日登録）　発明者：松岡周二、石井保之
なお上記の成果は日経産業新聞、科学新聞などから多くの報道がなされた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

アナポコーシスとアポトーシスの差異を証明できる実験は当初限られた方法しかなかったが、いくつかの新しいアポトーシスを証明するアッセイ法が開発され、それを行い検討することによって、一気にアナポコーシスとアポトーシスが異なるdeath signalであることを証明することが出来た。

今後の研究の推進方策

順天堂大学が論文と国際特許についてプレス リリースしてくれたおかげで、多くの研究者に知られることとなり、
金沢大学、長崎大学との共同研究を始めることに繋がった。今後は実際の患者の白血化した血液を用いて、in vitroでの抗体の傷害効果を確かめる。

備考

順天堂大学医学部病理・腫瘍学講座の松岡周二助教と理研の石井保之らの研究グループは、悪性リンパ腫細胞や成人T細胞白血病(ATL)*1細胞を今まで知られている仕組みとは異なった機序（アナポコーシス）で死滅させる抗体（4713モノクローナル抗体：mAb4713）を樹立しました。これにより、今までの抗がん剤や分子標的薬で治療できなかった患者さんや再発した患者さんに対し、効果的な治療薬の開発が見込まれます。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(3) ページ: e0150496.
  • DOI: 10.1371
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Cell death of activated lymphocytes and lymphoma/leukemia cells induced by MHC class I and class II mAbs (2016)
  • 著者名/発表者名: 松岡周二 水谷奈津子
  • 学会等名: 動物モデル研究の新たな可能性
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（ 滋賀県 大津市）
  • 年月日: 2016-02-04 – 2016-02-04
• [学会発表] 悪性中皮腫に対する新規抗体作製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水谷奈津子 松岡周二 阿部雅明 梶野一徳 脇屋緑 大辻奈穂美、森本幾夫、樋野興夫
  • 学会等名: 動物モデル研究の新たな可能性
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（ 滋賀県 大津市）
  • 年月日: 2016-02-04 – 2016-02-04
• [学会発表] Cytolytic anti-pan HLA class II mAb and anti-MHC class I mAb directly induce lymphoma cell death via large pore formation (2015)
  • 著者名/発表者名: MATSUOKA Shuji, YAGITA Hideo, ISHII Yasuyuki
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会
  • 発表場所: Sapporo Convention Center （ 北海道 札幌市）
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-20
• [学会発表] Anti-pan MHC class I and class II mAbs directly induce lymphoma cell death via large pore formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Shuji Matsuoka, Natsuko Mizutani, Hisashi Arase, Okio Hino
  • 学会等名: 第74回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（ 愛知県 名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10 – 2015-10-10
• [学会発表] Establishment of new therapeutic Abs for Malignant Mesothelioma (2015)
  • 著者名/発表者名: Natsuko Mizutani, Shuji MATSUOKA, Kazunori KAJINO, Midori WAKIYA, Okio HINO
  • 学会等名: 第74回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（ 愛知県 名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-08
• [備考] 順天堂大、血液がん細胞に穴をあけて死滅させる抗体を樹立
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2016/04/07/092/
• [備考] 順天堂大、血液がん細胞に穴をあけて死滅させる抗体を樹立
  • URL: http://news.livedoor.com/article/detail/11386379/
• [備考] 新規の作用機序による悪性リンパ腫治療抗体の樹立～がん細胞に大きな穴をあけて破壊する～
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/news/20160406-01.html
• [備考] がん細胞に大きな穴をあけて破壊、新規作用機序の悪性リンパ腫治療抗体を樹立－順大
  • URL: http://www.qlifepro.com/news/20160408/malignant-lymphoma-therapeutic-antibodies-of-the-new-mechanism-of-action.html
• [備考] 新規の作用機序による悪性リンパ腫治療抗体の樹立 がん細胞に大きな穴をあけて破壊する
  • URL: http://science-soku.blog.jp/archives/2016-04-07.html
• [産業財産権] THERAPEUTIC AGENT FOR MALIGNANT TUMORS EXPRESSING MHC CLASS II (2015)
  • 発明者名: Shuji Matsuoka, Yasuyuki Ishii
  • 権利者名: 順天堂大学, 理化学研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: US2013/0236470
  • 出願年月日: 2015-04-01
  • 取得年月日: 2016-02-19
  • 外国