| 研究課題/領域番号 |
15K06884
|
|---|
| 研究機関 | 藤田保健衛生大学 |
|---|
研究代表者 |
黒澤 仁 藤田保健衛生大学, 研究支援推進センター, 講師 (10410739)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | ヒト抗体 / ヒトRas変異 / がん / モデル動物 / 免疫 / 評価系 |
|---|
| 研究実績の概要 |
本年度目標：ヒトがん治療法開発用自発的発がんモデルラットとヒト抗体開発法の確立
実施した研究内容：本年度はras遺伝子活性化により、自らの体内で移植を経ずに発がんした膵臓がんモデルラットの作成に成功し、ヒトがん細胞膜上特異的抗体群のプレリミナリー評価を行った。また、評価用抗体抗体セットを完備し、キャラクタライズを進めた。モデル動物に関して：膵がんモデルラットの作成に成功し、本ラットより樹立された細胞株を用いた親和性、特異性評価を１次評価、生理活性評価を２次評価、更に発がんラットそのものを用いた動態評価を３次評価として、ヒトRas変異型のがんに対する解析系を確立した。これにマウスのヒトがん細胞移植系を組み合わせる事によってほぼ完ぺきな評価系になると考えられる。
重要性：現在がんの抗体を用いた治療法の確立の為には自らが保持する免疫系の介在を無視できない潮流があり、事実PD-１、CTLA4等の次世代抗ガン抗体医薬品はこれらの視点で開発がなされた医薬品である。一方で未だこれらの解析にはSyngenic mouse等の限られた解析動物モデルしか存在せず、全ての課題を完璧に評価できる系は存在しない。
意義：本課題は有望なヒトがん治療用抗体を”intactな免疫系を保持し自発的に発がんしたモデル”によって評価出来るかという課題を解決しようとしており、ここまで概ね順調に進行している。２８年度以降は肺がん等更に重要性の高いモデルも評価していき、次世代がん治療薬開発に貢献できるモデルの完成を目指す。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
モデルラット：膵がんラットの作成に成功し、ヒトがん細胞表面特異的抗体を用いて、細胞染色、組織染色で評価を行った。これらの結果をヒト膵がん細胞株染色、組織染色の結果と比較する事によって、膵がんラットの組織態様はヒトと見分けがつかないレベルで形成されることに成功している事が判明した。
抗体：上記プレリミナリーな解析を通じて３０種類のがん細胞表面特異的抗体の中から上記モデルラットに対して陽性（親和性を有する）抗体の選別を行った。陰性の抗体に関しては、1.ラット抗原との交叉性が無い為、反応しないのか、2.そもそも抗原の発現が無いのか、3.複合体形成等がヒトと異なる為反応しないのかが現在不明であるが、これらも解決していきたい。
|
| 今後の研究の推進方策 |
モデルラット：本年度の試行により、膵がんラットモデルは抗ヒトがん抗体に対して素晴らしいポテンシャルを示した。２８年度は膵がん以外に肺がん、乳がん等のラット作成と評価を行っていきたい。
抗体：抗体の反応性ベースでの膵がんモデルラットに関する組織染色による評価を２８年度前半に終了し、ヒト組織との比較を通して最終的な同一性評価を行う。これ以降は他のがんモデルラットの評価を行い、出来るだけ多くの比較を行う。
他の実験に関して：本モデルは発がん～がん死までの間を完全にトレース出来るという重要な特徴を有している。そこで、上記の評価以外に発がん初期、中期、末期でヒト抗体を用いた染色を用いて各がん種類の染色様相の変遷を追う。これにより今まであまりはっきりとしなかった、がん細胞膜上の特異的抗原の発現様相の動的可視化を試みる。
治療法の探索：上記の全ての情報を用いて有望な抗体とモデルラットの組み合わせでまずは動物動態試験が行いたい。その後有効な結果を示すものに関しては完全ヒトIgG抗体を作成し、モデルラットに対する治療実験も試みたい。ただしこのIgGを用いた治療実験を行うためには200mg以上のIgG抗体を作成する必要があり、本研究費の規模では実施が不可能である為、他の共同研究グループの協力を取り付ける必要がある。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
１．本研究の連携研究者である名古屋市立大学津田洋幸教授のグループがモデルラット作成部分に係る部分の大部分を強力にバックアップして頂き、ここに係る経費がほとんど発生しなかったため。
２．藤田保健衛生大学共同利用実験施設の機器充実と支援体制により、抗体評価に係る部分のキット購入費用等が抑えられ効率的に研究が遂行できた。
３．消耗品購入にあたっては所属大学の入札システムによって生じる値引きや割引率の高いセール品等を購入する事によって定価の６～７割程度の費用で購入する事に努めた結果費用を抑える事が出来た。
|
| 次年度使用額の使用計画 |
前年度計画が概ね順調に推移した事を受け本年度は研究規模を拡大してデータ取得と系の構築を試みる。その為、本研究を補佐する研究補助員を雇い入れ、研究の加速を試みる。そのため、２７年度より２８年度の方が必要研究費用の増大が見込まれる。
|
