がん等におけるシグナル異常活性化に関わるmiRNAとエピジェネティック因子の研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06907
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山岸 誠 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任助教 (90625261)
• 研究期間 (年度): 2015-10-21 – 2018-03-31
• キーワード: microRNA / エピジェネティクス / リンパ腫 / HTLV-1 / ATL / 遺伝子翻訳

研究実績の概要

本研究では、機能的miRNAの新たなスクリーニング法として、RISC-capture法を確立した。これにより、細胞内に存在するmiRNA及び標的となるmRNAを同時に定量することが可能になった。この手法により、リンパ腫において様々なmiRNAの機能異常が慢性的なシグナル伝達経路の活性化を引き起こしていることを明らかにした。またmiRNA群発現減少の分子メカニズムとして、ポリコーム群依存的なエピジェネティックな異常を同定した。ポリコーム群はmiRNAの発現を全体的に負に制御し、その結果多くのmiRNA標的遺伝子の慢性的な過剰発現を引き起こしていることを明らかにした。
最終年度ではmiRNAの発現異常に関わるエピジェネティック因子に対する阻害剤の評価を行った。EZH1とEZH2の両者を阻害すると、リンパ腫細胞特異的に抑制されたmiRNAの発現を回復させ、標的遺伝子群の発現を抑制することで慢性的に活性化したシグナル伝達経路を不活性化できることを明らかにした。本研究の成果から、Bufferとして存在するmiRNAの存在量を調整することで、最適なシグナル伝達活性化状態を維持できることが示された。
一方で、腫瘍細胞で減少したmiRNAによって脱制御された遺伝子は転写レベルだけでなく、翻訳レベルで発現上昇することがわかった。遺伝子翻訳制御は転写制御と独立したシステムで構成されており、腫瘍細胞ではエピゲノム異常を契機に、転写、翻訳の各段階で異常な発現パターンを取ることがわかった。
成人T細胞白血病(ATL)をモデルに、翻訳異常の実態をribosome profilingで検討した結果、細胞増殖や炎症反応など非常に多くの遺伝子の過剰発現を引き起こしていることを明らかにした。また翻訳異常の原因としてmiRNAの発現低下だけでなく、翻訳開始複合体構成因子の異常を明らかにし、特にeIF4F複合体因子に対する阻害剤は翻訳レベルを低下させ、リンパ腫細胞特異的に増殖を抑制することがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting EZH2 in cancer therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Uchimaru K.
  • 雑誌名: Current Opinion in Oncology 巻: 29 ページ: 375-381
  • DOI: 10.1097/CCO.0000000000000390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EVI1 modulates oncogenic role of GPC1 in pancreatic carcinogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ishikawa S, Ushiku T, Morikawa T, Isagawa T, Yamagishi M, Yamamoto H, Katoh H, Takeshita K, Arita J, Sakamoto Y, Hasegawa K, Kokudo N and Fukayama M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 99552-99566
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] NF-kB and JAK-STAT pathways shape transcription landscape in adult T-cell leukemia-lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: M.Yamagishi, I.Ishizaki, H.Shiga, K.Nakano, D.Fujikawa, S.Kobayashi, et al.
  • 学会等名: 10th T-cell lymphoma forum
  • 国際学会
• [学会発表] EZH1/2, SWI/SNF, and MLL2 dependent heterochromatin formation and abnormal transcriptome in hematological malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Dai Fujikawa, Makoto Hori, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Development and molecular analysis of synthetic lethality by targeting EZH1 and EZH2 in malignant lymphomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Makoto Hori, Dai Fujikawa, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Takeo Ohsugi, Kazumi Nakano, Makoto Nakashima, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Tumor cell-of-origin and mutation landscape for EZH1/2 targeting precision therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Dai Fujikawa, Makoto Hori, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1感染によるエピジェネティックなNF-kB活性化とその意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演