原発性胆汁性肝硬変の病態進展に関連する遺伝要因の探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K06908
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川嶋 実苗 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (00396706)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 原発性胆汁性胆管炎（PBC） / ゲノムワイド関連解析（GWAS） / 層別化解析（悪性化） / ヒト白血球抗原（HLA）

研究実績の概要

ゲノムワイド関連解析（GWAS）により、原発性胆汁性胆管炎（PBC）の発症メカニズムや病態の進展に関与する遺伝要因を探索し、診断や予後予測、治療の対象となり得る要因を検出することを目的に研究を実施してきた。
H.29年度は、2報の論文を発表した。
1報目は、PBCの感受性領域として知られている17q12-21領域（約350kbに及び、15遺伝子が存在する領域）について、どの遺伝子の発現に関与する変異がプライマリーに影響を及ぼすか、Forkhead box protein O1 (FOXO1) とのaffinity解析（EMSAやcompetitorアッセイ）、eQTL解析によって同定することに成功し、IKZF3(B リンパ球の分化)を介してではなくORMDL3やGSDMBの免疫系に対する機能変化（Th17誘導など）を介してPBC発症に関与している可能性があることを示した（Hitomi et al., Sci Rep. 2017 Jun 6;7(1):2904）。
2報目は、PBCと強い関連を示すHLA領域について、これまでHLA-A、-B、-DRB1、-DQA1、-DQB1、-DPA1、-DPB1遺伝子についてgenotypeを決定した1200名のPBC患者さんと1196名の関連解析およびハプロタイプ解析を行うことで、DQB1*06:04アリル及びDQB1*03:01アリルが疾患抵抗性に寄与していることが分かったと共に、これらのアリルによって補正すると、DPB1 *02:01アリルが関与することも新たに分かった（Sci Rep. 2017 Sep 11;7(1):11093）。
その他にも、昨年度の拡大GWAS論文よりも更に対象数を増やして（PBC：668名、コントロール：480名）実施したGWASや、3SNP haplotype法により検出された疾患関連変異について投稿中である。

研究成果

• [国際共同研究] アルバータ大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: アルバータ大学
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学/オックスフォード大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: ケンブリッジ大学/オックスフォード大学
• [国際共同研究] 上海大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 上海大学
• [国際共同研究] Humanitas大学(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: Humanitas大学
• [雑誌論文] Identification of the functional variant driving ORMDL3 and GSDMB expression in human chromosome 17q12-21 in primary biliary cholangitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Kojima K, Kawashima M, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1) ページ: 2904-2914
  • DOI: doi:10.1038/s41598-017-03067-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Principal contribution of HLA-DQ alleles, DQB1*06:04 and DQB1*03:01, to disease resistance against primary biliary cholangitis in a Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunami M, Nakamura H, Tokunaga K, Kawashima M, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1) ページ: 11093
  • DOI: doi:10.1038/s41598-017-11148-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子NFKB1/MANBAを対象とした、第一義的な機能的遺伝子 多型の同定研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 人見 祐基、仲谷 健、小島 要、 西田 奈央、河合 洋介、川嶋 実苗、 相葉 佳洋、長崎 正朗、中村 稔、 徳永 勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 疾患リスクアレル頻度分布の非対称性に関する統計数理解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 城戸 隆、川嶋 実苗、菊地 進一、 鎌谷 直之
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析により同定された産科抗リン脂質抗体症候群の新たな発症関連遺伝子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大前 陽輔、杉浦 真弓、川嶋 実苗、 豊岡 理人、Seik-Soon Khor、澤井 裕美、堀田 哲也、 渥美 達也、村島 温子、藤田 太輔、 藤田 富雄、森本 真司、森下 英理子、 北折 珠央、片野 衣江、尾崎 康彦、 徳永 勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 研究データの共有におけるゲノムデータや臨床情報の取り扱いについて (2017)
  • 著者名/発表者名: 川嶋実苗
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] NELFCD and CTSZ loci are associated with jaundice-stage progression in primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Kawashima, N. Nishida, Y. Hitomi, K. Kojima, Y. Kawai, Y. Aiba, H. Nakamura, M. Nagasaki, K. Tokunaga, M. Nakamura
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of the primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility gene loci NFKB1/MANBA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Hitomi, K. Nakatani, K. Kojima, N. Nishida, Y. Kawai, M. Kawashima, Y. Aiba, M. Nagasaki, M. Nakamura, K. Tokunaga
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Controlled-access databases for genetic and phenotypic human data in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Kodama, A. Fukuda, J. Mashima, M. Minowa, M. Kawashima, K. Miyazaki, N. Mitsuhashi, E. Kaminuma, O. Ogasawara, K. Okubo, Y. Nakamura, T. Takagi
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] GWAS polygenic model approach applied to primary biliary cholangitis (PBC) in a Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: O. Gervais, K. Ueno, K. Kojima, Y. Aiba, M. Kawashima, Y. Kawai, Y. Hitomi, K. Tokunaga, M. Nakamura, M. Nagasaki
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [図書] 実験医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川嶋実苗
  • 総ページ数: 227頁中16頁
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-0366-4
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学教室HP
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/