研究課題
SCF-Fbw7 ユビキチンリガーゼの分解標的であるc-Mybは、B細胞および T細胞の分化に関与し、生体での正常な免疫反応の為にc-Myb自身が量的質的制御を受けていると考えられる。その機構への Fbw7の関与を調べるには、Fbw7の結合部が消失して分解抵抗性を獲得したc-Myb T572Aノックイン(KI)マウスが有用と考えた。ホモ変異型では肺に炎症反応によって惹起されたと考えられる B細胞を主とするリンパ球浸潤による臓器障害の発生例が認められた。これはダニ粉吸引による喘息発症モデルで起こった障害像と近似し、浸潤部では複数種の免疫細胞の一部がc-Myb陽性を示した。樹状細胞やTfh 細胞は B細胞の走化因子であるCXCL13を発現するが、CXCL13遺伝子プロモーター上にc-Myb応答配列が存在したため、c-Mybが転写活性化する可能性を考えた。そこでPromoter assayの系で検討した結果、c-MybはCXCL13転写の活性化能を持つ事がわかった。さらにc-MybはFbw7の別の分解標的であるGATA3と相乗的に、CXCL13の転写活性能を増強した。 c-MybとGATA3の転写活性化における相乗作用はIL-13発現に対しても認められることが過去に報告されており、IL-13の発現調節にもFbw7が二種類の転写因子の量的調節を介して間接的に寄与している可能性がある。T細胞特異的なFbw7ノックアウトマウスを対象にした検証より、Fbw7の欠損はT細胞の分化増殖阻害を発生させ、 その一因としてGATA3の分解阻害による蓄積が考えられることはすでに報告したが、今回得られた知見より、分化後の免疫細胞においても、Fbw7が複数の転写因子の量的調節を介して複数のサイトカインの産生を制御し、組織での炎症に対する適正な生体反応に寄与している可能性が示唆された。
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Cancer Res.
巻: - ページ: -
10.1158/0008-5472
