| 研究課題/領域番号 |
15K07039
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
大林 典彦 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (40421979)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 小胞輸送 / タンパク質分解 / Rab / ユビキチン |
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| 研究実績の概要 |
活性化型Rab32/Rab38のエフェクター分子であるVPS-ankyrin-repeat protein (Varp)は、チロシナーゼなどのメラニン合成酵素をメラノソームへと輸送する過程に必須の役割を担う。VarpにはANKRは2つ存在し、そのうちANKR1は活性化型Rab32/Rab38の結合領域として重要な役割を担うことをすでに明らかにしていたが、本研究により、はじめてANKR2がRab40サブファミリー分子に結合することを見出していた。そして、メラノサイトに高発現しているRab40Cに着目し、Rab40CとVarpの関係について解析したところ、Varpは活性化型Rab40Cと結合することでユビキチン依存的に分解されることを見出した。さらに、Rab40Cを過剰発現させたメラノサイトではVarpの分解が促された結果、メラニン合成酵素の輸送が阻害され、メラノサイト内のメラニン合成酵素量が顕著に減少することを見出していた。
一方で、Rab40Cをノックダウンしたメラノサイトでは予想通りVarpの発現量が増加したが、興味深いことに、Rab40Cを過剰発現させたときと同様、メラニン合成酵素の輸送が阻害された。この結果は、Varpを単独でメラノサイトに過剰発現させたときに、メラニン合成酵素の輸送が阻害されることによっても確かめることができた。
つぎにRab40CをノックダウンしたメラノサイトにRab38を過剰に発現させたところ、メラニン合成酵素の輸送が回復したことから、我々は、VarpとRab32/Rab38の発現量の適切なバランスが、メラニン合成酵素の輸送に必須ではないかと結論付けた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Rab40C依存的なVarpタンパク質の分解機構の詳細についての解明を進めることができた。さらに、Rab40CによるVarpタンパク質量の適切な維持が、メラニン合成酵素のメラノソームへの輸送に極めて重要であることを見出すことができ、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
Rab40CによるVarpの分解機構に拮抗する分子を新たに発見することに成功しており、Varpタンパク質量に維持とメラニン合成酵素輸送の関連性をより明らかにしていくことで、今後の研究の展開が期待される。
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