研究課題
本研究は、腫瘍化の引き金となり、一方で組織再生にも必須であるYAP/TAZ活性の制御機構を解明することを目的としている。前年度まではsiRNAライブラリーや標準阻害剤も用いたレポータースクリーニングを行うことでYAP/TAZの活性を制御する因子を網羅的に検索し、結果、糖鎖修飾、低栄養応答、炎症応答関連遺伝子、機能未知キナーゼや、種々のストレス応答に関わる薬剤がYAP/TAZの活性制御に関与することを明らかにした。本年度、YAP/TAZ活性を阻害・もしくは亢進する新規シグナル関連薬剤に関しては、内在性のYAP/TAZの標的遺伝子発現、細胞増殖能、自己複製能への効果の検証した後に、『がん遺伝子産物YAP/TAZ機能調節剤』として、特許出願を済ませた。近年、YAP/TAZの活性化によりiPS細胞を誘導できることも報告されており、同定されたYAP/TAZ活性化剤は薬剤を用いたiPS細胞誘導の最適化や、損傷組織等の再生医療薬に利用できる可能性があり、一方YAP/TAZ抑制剤は新規の抗がん剤候補として期待できる。siRNAスクリーニングで単離してきたYAP/TAZ活性を制御する新規遺伝子に関しては、機能亢進の観点からアプローチをするため、cDNAをクローニングして、ドキシサイクリン（Dox）誘導型のcDNAのコンストラクトを導入したヒト細胞株を樹立した。現在、目的遺伝子が発現亢進した細胞株で、YREレポーター遺伝子や内在性のYAP/TAZの標的遺伝子の変動を解析しており、有望な結果を得ている。さらに、これらの機能亢進細胞株で、Hippo経路シグナル伝達因子やYAP/TAZとの相互作用を検討して、その作用点を見出そうとしている。
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Oncotarget.
巻: 8 ページ: 114481-114494
10.18632/oncotarget.23010.
