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2016 年度 実施状況報告書

モヤモヤ病タンパク質ミステリンの細胞内機能

研究課題

研究課題/領域番号 15K07062
研究機関京都産業大学

研究代表者

森戸 大介  京都産業大学, タンパク質動態研究所, 研究員 (20514251)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードミステリン / モヤモヤ病
研究実績の概要

モヤモヤ病は日本・中国・韓国に多い原因不明の脳血管疾患で、内頸動脈分岐部での血管の狭窄・閉塞と、それによる深刻な脳虚血・脳出血を特徴とする重篤な疾患である。モヤモヤ病患者の遺伝解析から、新規巨大遺伝子ミステリンのミスセンス変異がモヤモヤ病罹患リスクを著しく上昇させることを見出していたが、ミステリンの生理機能およびミスセンス変異がどのような分子・細胞レベルでの影響を及ぼし、発病につながっているのか、不明のままであった。これまでの解析から、ミステリンは2つのAAA+ ATPアーゼモジュールと1つのユビキチンリガーゼドメインを持つ特徴的なタンデムAAA+ ATPアーゼ/ユビキチンリガーゼであり、AAA+ ATPアーゼモジュールを介して巨大なドーナツ状複合体を形成して、ATP結合・加水分解に共役して複合体状態を変化させることで、何らかの細胞内物理プロセスに寄与することが示唆されていた。また、ゼブラフィッシュを用いた解析から、ミステリンが血管・筋肉・神経の初期発生に必須の役割を果たしていることを明らかにした。今年度、培養細胞とゼブラフィッシュを用いて、ミステリンの細胞内局在・機能および結合タンパク質に焦点をあてた検討を行い、ミステリン個体機能の基盤となる細胞内機能を示唆する結果を得た。現在、モヤモヤ病および脊椎動物の初期発生におけるミステリンの生理・病態機能と、ミステリン結合タンパク質および最近の実験データから示唆された細胞内機能の関わりについてさらに検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ミステリンと結合タンパク質の機能相関について一部のデータを論文発表し、また、ミステリンの細胞内機能について、当初の予定に沿って解析を進めることができた。

今後の研究の推進方策

ミステリン細胞内機能解明のため、結合タンパク質・細胞内局在・刺激応答性に焦点をあてた検討を、培養細胞とゼブラフィッシュおよびin vitroの系を併用しながら進める。また疾患関連変異の影響について特に生化学・生物物理学的な検討を行う。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2017

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 2件)

  • [雑誌論文] Alternative exon skipping biases substrate preference of the deubiquitylase USP15 for mysterin/RNF213, the moyamoya disease susceptibility factor.2017

    • 著者名/発表者名
      Kotani Y, Morito D, Sakata K, Ainuki S, Sugihara M, Hatta T, Iemura S, Takashima S, Natsume T, Nagata K
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 44293

    • DOI

      10.1038/srep44293

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Molecular Biology of Mysterin/RNF2132017

    • 著者名/発表者名
      Morito D, Nagata K.
    • 雑誌名

      Current Topics in Environmental Health and Preventive Medicine

      巻: 2 ページ: 45-57

    • DOI

      10.1007/978-981-10-2711-6_4

    • 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Physiological Role of Mysterin/RNF213 in Zebrafish2017

    • 著者名/発表者名
      Morito D, Nagata K
    • 雑誌名

      Current Topics in Environmental Health and Preventive Medicine

      巻: 2 ページ: 59-67

    • DOI

      10.1007/978-981-10-2711-6_5

    • 謝辞記載あり

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公開日: 2018-01-16  

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