| 研究課題/領域番号 |
15K07158
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| 研究機関 | 鳥取大学 |
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研究代表者 |
井上 敏昭 鳥取大学, 医学部, 准教授 (80305573)
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| 研究分担者 |
中山 祐二 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 助教 (40432603)
古倉 健嗣 鳥取大学, 医学部, 助教 (30344039)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | オートファジー / 紡錘体チェックポイント / M期停止 / 細胞死 / SIRT2 / p53 / アポトーシス |
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| 研究実績の概要 |
微小管阻害剤など紡錘体チェックポイントを発動させる薬剤の抗癌作用は、第一にM期停止中に起こる細胞死、第二としてM期完了せぬままG1期にスリップした四倍体細胞での細胞死（Post-slippage cell death; PSCD)にある。二つの細胞死で決まる微小管阻害剤感受性が基底オートファジーレベルに依存することから、その機序を探り以下の知見を得た。
１）当初オートファジー亢進が微小管阻害剤耐性を与える機序として、PSCDを抑制すること、その機序としてdouble mitosis（四倍体細胞で2箇所同時に起こる細胞分裂）による二倍体回帰を想定していた。これは、オートファジー亢進細胞では、細胞死の機会を増やすはずのM期停止が長引くため、第一の細胞死ではないと考えたためである。しかしライブセルイメージングでは、double mitosisは確認できなかった。したがってM期停止が長引くのは、この第一の細胞死が阻害されている「結果」であると修正し、その機序を探った。
２）関与を想定していたKeap-Nrf2経路は期待通りオートファジーレベルに相関して活性化していた。しかしノックダウンでその経路の活性を減弱させても細胞死には影響がなかったため、候補経路から外した。新たな経路として、他グループが両細胞死に関与すると報告したアポトーシス制御分子Aがオートファジーレベルに応じて変化すること、オートファジー亢進で微小管阻害剤耐性を獲得した細胞で人為的にAの発現を変化させると期待通り細胞死が変化することから、Aが求める分子であることを突き止めた。Aの発現調節の機序は、新たな課題として現在解析を進めている。
３）さらに第一の細胞死に関与するものとしてAとは別に、これまでこの細胞死の関与が知られていなかったp53経路の関与をみつけ、オートファジー変化でp53のレベルが変化するその分子機序を見つけた。
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