| 研究課題/領域番号 |
15K07331
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| 研究機関 | 国立研究開発法人農業生物資源研究所 |
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研究代表者 |
鈴木 倫太郎 国立研究開発法人農業生物資源研究所, 生体分子研究ユニット, 主任研究員 (00399429)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 化合物のクラスタリング |
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| 研究実績の概要 |
一般に利用できる化合物ライブラリはZINCが約2270万品目、ナミキ商事のSupplier在庫が515万品目などとなっており、農薬として適した物性値を持つ化合物を選抜する絞り込みが不可欠となる。そのためのパラメータとして医薬品に於いてはLipinskiのRule of 5等が用いられているが、農薬に於いてもTice(2001)、Hao(2011)、Avram(2014)などの提案がある。これらを参考にパラメータを検討し、ナミキ商事の515万品目に対して絞り込みを行うと、パラメータ設定により20％から4.4％の品目を除外できることが分かった。スクリーニング用途の化合物ライブラリではあらかじめ医薬品として適したものがある程度選抜されているが、重ねて農薬を念頭においた絞り込みを行うことでかなりの品目数が除外されることが分かった。
また、分子の形が似ているものについては代表構造を取り出すクラスタリングにより品目数を減らすことが可能である。クラスタリングには様々な手法があるが、実行速度の速いRepeated Bisection法を採用したツールbayonをここでは用いた。クラスターサイズの分布、適宜抽出したクラスター中の化合物の目視による確認をして分割結果を参照しつつ実行パラメータを検討した結果、50万から150万品目程度のクラスターに分割するのが適当であることが分かった。
現在50万程度の化合物セットに対し、ドッキングシミュレーションを実行する準備を進めている。
申請時までのスクリーニングで得られたアセト乳酸合成酵素を阻害するリード化合物について、酵素との複合体の結晶を得た。
また、自由エネルギー計算ソフトウェアHydeの利用を検討したがデモライセンスを用いて確認した結果、本ソフトウェアは多数の化合物の自由エネルギー計算を行う初期スクリーニングには適さないことがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
申請時には4月より研究を開始できる予定であったが、3月まで併任で着任していた研究企画調整室研究戦略チーム長の任期が5月まで延長となり、4月及び5月の予定を変更せざるを得なかった。また、515万品目のライブラリを用いた計算時間は当初の予定と大きくは変わらなかったものの、計算結果の解析に当初の想定よりも時間を要した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後さらに計算機実験および活性測定、立体構造解析を進めていく。統合により所属組織が変わったことに伴い、同じ高度解析センターの600コアの計算サーバを新たに利用できることになったので、アセト乳酸合成酵素の野生型に加えて、予定されていた3種類の薬剤抵抗性変異体についても同時に計算を行うことができると考えている。当初の予定通り、29年度までに創農薬サイクルを2度回すことを目標とする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
スクリーニングにより選定した化合物の購入に充てる予定であったが、選定が遅れたため購入できなかった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
化合物の選定結果は年度前半に出始める予定であり、その購入に利用する。
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