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高密度リポタンパク質(high density lipoprotein; HDL)は血中量が動脈硬化症の発症と負に相関することから、その形成メカニズムの解明は動脈硬化症発症機構の解明につながると共に、動脈硬化症治療薬開発において重要な知見となる。HDLは膜脂質輸送体であるABCA1がATP結合・加水分解によって能動的に血中のアポリポ蛋白質(apoA-I)にリン脂質とコレステロールを輸送することによって形成されるが、その詳細は不明である。
平成29年度の研究ではHDL形成の基点反応となるABCA1とapoA-Iの相互作用機構の解析、およびABCA1による脂質輸送機構の解析をおこなった。またABCA1と同じく膜脂質輸送体として機能するABCB4について輸送機構の解析を行った。ABCA1とapoA-Iの相互作用領域の解析では、apoA-Iとの相互作用領域を標識する方法を開発し、相互作用部位を部分的に絞り込むことに成功した。また、ABCA1が輸送した脂質を細胞外領域に一過的に蓄積し、apoA-Iに受け渡す新規機構を明らかにした。本研究結果はABCA1による輸送機構が一般的な脂質輸送体とは大きく異なることを示唆しており、HDL形成反応の解明に重要な知見である。ABCB4の解析では、輸送機構の解明が進展している相同性の高い薬剤輸送体(ABCB1)で明らかにした輸送基質取り込みメカニズムがABCB4にも存在するかを検討した。その結果、ABCB4とABCB1は共に共通のメカニズムで輸送基質を取り込むものの、その部位が異なっていることを示唆する結果を得た。本知見は薬剤輸送体と脂質輸送体がどの様に機能を分化し、進化してきたかを明らかにする上で重要な情報である。
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