抗ウイルス抗体を産生する新規抗ウイルス剤EdAPの研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K07419
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 菅原 二三男 東京理科大学, 理工学部, 教授 (30192123)
• 研究分担者: 紙透 伸治 麻布大学, 獣医学部, 講師 (30553846)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 抗ウイルス薬 / インフルエンザウイルス / 日本脳炎ウイルス / エボラ出血熱ウイルス

研究実績の概要

ウイルスの RNA 合成酵素が 2’-デオキシヌクレオシドを受け入れることから、 ウイルス RNA 合成酵素の阻害を目的として、 細胞膜透過性の上昇と 5’-O- 一リン酸への効率の良い加水分解を期待して、リボースの 5’位に環状リン酸エステル基を持つ化合物EdAPを分子設計した。 これは EdAP が細胞内に取り込まれた後、 5’-O- 一リン酸への加水分解が起こり速やかに活性型（5’-O- 三リン酸）となることを期待したものである。 本研究は、 EdAP 合成の最適化と活性評価を目的とした。
D-Glucoseを出発原料とし、 13 工程で グルコフラノース誘導体へと導いた。これを Silyl-Hilbert-Johnson 反応によりアデニンを導入した後、 6 工程で EdAPを合成した。
EdAPの抗ウイルス活性試験を、 培養細胞を用いて評価した。、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、エボラ出血熱ウイルスに活性を示した。 また マウスによる動物試験においても、抗インフルエンザウイルス活性を示した。
EdAP は 5’ 位に形成している環状リン酸エステル基の疎水性により細胞膜を透過した後、 細胞内の酵素の働きにより加水分解され、 一リン酸体となった後に三リン酸化体となると予測している。 In vitro活性や細胞内での実際の挙動を調べるため、 三リン酸化体の合成を検討した。既にモノリン酸化体である EdAP に二リン酸を付加する方法が簡易であると考え、 各種検討を行ったが、 目的の化合物を得られなかったため、合成法の再検討を要する。

研究成果

• [雑誌論文] Low doses of the mycotoxin citrinin protect cortical neurons against glutamate-induced excitotoxicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Iguchi H, Kamisuki S, Sugawara F, Furuichi T, Shinoda Y.
  • 雑誌名: J Toxicol Sci. 巻: 41 ページ: 311-319
  • DOI: 10.2131/jts.41.311.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-hepatitis C Virus Natural Product from a Fungus, Penicillium herquei. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikori S, Takemoto K, Kamisuki S, Nakajima S, Kuramochi K, Tsukuda S, Iwamoto M, Katayama Y, Suzuki T, Kobayashi S, Watashi K, Sugawara F.
  • 雑誌名: J Nat Prod. 巻: 79 ページ: 442-446
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5b00555.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel anticancer agent, SQAP, binds to focal adhesion kinase and modulates its activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izaguirre-Carbonell J, Kawakubo H, Murata H, Tanabe A, Takeuchi T, Kusayanagi T, Tsukuda S, Hirakawa T, Iwabata K, Kanai Y, Ohta K, Miura M, Sakaguchi K, Matsunaga S, Sahara H, Kamisuki S, Sugawara F.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 ページ: 15136: 1-13
  • DOI: 10.1038/srep15136.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of Cellulose Degradation by Cattle Saliva. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seki Y, Kikuchi Y, Kimura Y, Yoshimoto R, Takahashi M, Aburai K, Kanai Y, Ruike T, Iwabata K, Sugawara F, Sakai H, Abe M, Sakaguchi K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0138902: 1-19
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0138902.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel Tricyclic Polyketide, Vanitaracin A, Specifically Inhibits the Entry of Hepatitis B and D Viruses by Targeting Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Watashi K, Kamisuki S, Matsunaga H, Iwamoto M, Kawai F, Ohashi H, Tsukuda S, Shimura S, Suzuki R, Aizaki H, Sugiyama M, Park SY, Ito T, Ohtani N, Sugawara F, Tanaka Y, Mizokami M, Sureau C, Wakita T.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 89 ページ: 11945-11953
  • DOI: 10.1128/JVI.01855-15.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ridaifen G, tamoxifen analog, is a potent anticancer drug working through a combinatorial association with multiple cellular factors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Kamisuki S, Uetake S, Mizusawa A, Ota N, Sasaki T, Tsukuda S, Kusayanagi T, Takakusagi Y, Morohashi K, Yamori T, Dan S, Shiina I, Sugawara F.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem. 巻: 23 ページ: 6118-6124
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.08.001.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isolation and structure of vanitaracin A, a novel anti-hepatitis B virus compound from Talaromyces sp. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga H, Kamisuki S, Kaneko M, Yamaguchi Y, Takeuchi T, Watashi K, Sugawara F.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 25 ページ: 4325-4328
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.07.067.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of hypoxia-inducible factor via upregulation of von Hippel-Lindau protein induces "angiogenic switch off" in a hepatoma mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto H, Nakamura T, Koga H, Izaguirre-Carbonell J, Kamisuki S, Sugawara F, Abe M, Iwabata K, Ikezono Y, Sakaue T, Masuda A, Yano H, Ohta K, Nakano M, Shimose S, Shirono T, Torimura T.
  • 雑誌名: Mol Ther Oncolytics. 巻: 2 ページ: 15020: 1-11
  • DOI: 10.1038/mto.2015.20.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel anticancer agent, SQAP, binds to focal adhesion kinase and modulate its activity (2015)
  • 著者名/発表者名: J Izaguirre-Carbonell 1, H Kawakubo 1, H Murata 1, K Ohta 1, T Kusayanagi 1, S Tsukuda 1, T Hirakawa 1, K Iwabata 1, Y Kanai 1, S Matsunaga 1, S Kamisuki 1, K Sakaguchi 1, F Sugawara 1
  • 雑誌名: Planta Med 巻: 2015 ページ: 81
  • DOI: 10.1055/s-0035-1556282
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] NOVEL ANTICANCER AGENT, SQAP, BINDS TO FOCAL ADHESION KINASE AND MODULATE ITS ACTIVITY (2015)
  • 著者名/発表者名: Jesús Izaguirre-Carbonell, Hirofumi Kawakubo, Hiroshi Murata, Keisuke Ohta, Tomoe Kusayanagi, Senko Tsukuda, Takeshi Hirakawa, Kazuki Iwabata, Yoshihiro Kanai, Sachihiro Matsunaga, Shinji Kamisuki, Kengo Sakaguchi and Fumio Sugawara
  • 学会等名: 2015 Annual Meeting of the ASP
  • 発表場所: Copper Mountain, CO, USA
  • 年月日: 2015-07-25 – 2015-07-29
  • 国際学会