| 研究課題/領域番号 |
15K07421
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
高橋 俊哉 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (00202151)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | p-テルフェニル / ４級炭素 / プロリルオリゴペプチダーゼ / Suzuki-Miyauraカップリング |
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| 研究実績の概要 |
３個のベンゼン環がシングルボンドを介して直線状に連なった化合物はp-テルフェニルと呼ばれ、キノコから単離される天然物にしばしば見出される基本構造式である。通常、天然物の構造解析にはNMRスペクトル分析が用いられるが、この一群の化合物は４級炭素が分子の大半を占めるためその構造解析は容易ではなく、ベンゼン環同士に架橋が形成されたりしてメチン水素の数が一層少なくなった場合は、プロトンからの相関に関する情報は極めて乏しくなり、構造解析は著しく困難になる。従って各種機器スペクトル分析が著しく進歩した現在に於いても、こういった化合物の化学的、生化学的研究は立ち遅れているといえる。本プロジェクトで取り上げたポリオゼリンは、韓国産キノコから単離されたプロリルオリゴペプチダーゼ阻害活性を示すp-テルフェニル系天然物である。その構造は主にNMRスペクトル分析から、p-テルフェニル骨格上にp-置換のビスベンゾフラン構造を持つ化合物であると報告されたが、o-置換体との明確な区別がつかないため、提出構造式は未確定であった。そこで、本年度はまず化学構造を明らかにする目的で、これまで行ってきたp-テルフェニル系天然物の合成研究で得られた知見をもとに、２種の化学構造式の合成を検討した。その結果、市販のキノン誘導体などを出発原料として用い、Suzuki-Miyauraカップリング反応によるp-テルフェニル骨格の構築、ならびにUllmann反応を利用したダブルフラン形成反応を基本戦略として、両者の化学構造式の立体選択的合成を達成した。また、中間体のジベンゾフラン体から位置選択的な化学修飾を施すことでビオチニル化された３種類のバイオプローブを創製することにも成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ポリオゼリンとその構造異性体に相当する２種の目的物の合成を達成したが、得られた最終物はいずれも高純度に精製すると各種溶媒に難溶性の固体となり、NMRスペクトル分析が予想に反して困難であることが判明した。重溶媒に低濃度で溶解された両者のサンプルのスペクトルには予想通り顕著な違いが見いだせず、どちらの構造式が天然物に相当するものであるか現在詳細な検討を行っている。今回の合成研究で、p-テルフェニル骨格にビスジベンゾフランのユニットが組み込まれると、これまで行ってきたジベンゾフラン化合物の場合以上に各種溶媒に難溶性となり、使える合成反応に制限が出てくることが判明した。よってリガンド分子のデザインには、この部分構造の考慮が必要なことが明らかとなった。
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| 今後の研究の推進方策 |
ポリオゼリンの提出構造式に相当する化合物ならびにその構造異性体は、天然物との比較による構造決定が終了したなら、プロリルオリゴペプチダーゼに対する酵素阻害活性試験を検討する。同時に、抗腫瘍作用も調べる。また中間体から得られたプロ－ブ類は同様にバイオアッセイ試験に供し、ターゲット探索に向けての生化学研究を共同研究者と推し進める予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
目的とする天然物の提出構造式ならびにその構造異性体の合成には成功したが、どちらが真の天然物に相当するものかを詳細な機器分析により検討する段階で年度が終了してしまった。従って、合成品を使ったバイオアッセイの実験にはまだ到達していない。アッセイに必要とされる生化学試薬等の購入費に相当する分が、次年度使用額として繰り越されている。
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| 次年度使用額の使用計画 |
前年度からの繰越分は、合成された２種のp-テルフェニル化合物の酵素阻害活性試験や抗腫瘍活性試験に必要な試薬類の購入に充てられる。また、同時に購入予定の、リガンド分子への変換に必要とされる試薬類や精製に用いられるクロマトグラフィー用シリカゲル等は、翌年度のプロジェクトでも利用可能なため無駄なく有効に活用する計画である。
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