研究課題
本研究では真に実用的なペプチド・タンパク質機能制御系の構築を目的とし、高速アミド結合切断反応を開発したのち、刺激応答型アミノ酸への展開を目指す。刺激応答型アミノ酸とは、外部からの刺激によりペプチド主鎖アミド結合の切断を誘起する人工アミノ酸と定義する。生命科学分野において、細胞外から細胞内現象を制御する方法が求められている。申請者はこれまで、刺激応答型アミノ酸を基盤とした細胞内でのペプチド機能制御系の構築を行ってきた。この結果、リアルタイムでの機能制御を可能とするには、アミド結合切断反応を加速する必要があることが明らかとなった。そこで本研究では、まず高速アミド結合切断反応を開発したのち、これを基盤とした刺激応答型アミノ酸の設計・合成に挑戦することとした。本研究は下記順に従って進める計画を立案した。1.アミド結合切断反応の追跡を容易とする系の構築、2.高速アミド結合切断ユニットの開発、3.アミノ酸誘導体の合成、4.ペプチド機能制御への展開、5.タンパク質機能制御への展開。申請者は昨年度までに、蛍光を指標としてアミド結合切断反応をモニタリングする方法を確立するとともに、本反応が一次反応であり反応速度を基質の半減期で比較できることを明らかにした。さらに、反応速度の向上を目指し、立体障害の大きいt-ブチル基を導入した誘導体の合成に挑戦したものの、その合成が困難であることが判明した。今年度はまず、同じく立体障害の大きいイソプロピル基を導入した誘導体を合成し、その反応速度を測定した。その結果、予測に反し、反応の加速は観測されなかった。そこで、求核性官能基を置換した誘導体を合成したところ、当該誘導体は特に酸性条件下でのアミド結合切断を著しく加速することが明らかになった。さらに、本骨格を基盤とした刺激応答型アミノ酸の開発に成功した。なお結果の詳細は研究成果報告書F-19-1に記載する。
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