| 研究課題/領域番号 |
15K07869
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
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| 研究分担者 |
高野 真史 帝京大学, 薬学部, 講師 (50386611)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | ビタミンD / ビタミンD受容体 / ビタミンD誘導体合成 / タキステロール誘導体合成 / X線共結晶構造解析 |
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| 研究実績の概要 |
これまで先行研究例の少ないタキステロール骨格（ビタミンD生合成時の副生成物）誘導体合成研究により、骨粗鬆症治療薬エルデカルシトールと同等以上の骨形成選択的作用を有するタキステロール誘導体やタキステロールと同じコンフォメーションでヒトビタミンD受容体（hVDR）と結合する7,8-cis-19-ノルビタミンD誘導体を見出した。また、それら新規リガンドとヒトビタミンD受容体との複合体におけるX線共結晶構造解析に成功し、学会・論文発表した。
論文：D. Sawada, A. Kittaka et al. Org. Biomol. Chem. 2018, 16 (14), 2448-2455 および J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2017, 173, 79-82.
また、我々がこれまでに見出した骨形成作用の極めて強い2α-テトラゾールエチル基を有する活性型ビタミンD3誘導体AH-1のCYP24A1代謝産物の推定構造を化学合成により明らかにした。合成法と構造証明について論文発表した。この代謝産物にはビタミンD受容体結合親和性が保持されており、親化合物のみならず、代謝産物にも骨形成作用があるものと考えられた。この代謝産物の生体内半減期は長く、親化合物AH-1の骨形成作用が強い一因と考えられる。なお、この親化合物AH-1には高カルシウム血症をともなう副作用が極めて低いことも、骨粗鬆モデルラットにおいてin vivoで証明した。
論文：K. Yasuda, M. Takano, A. Kittaka et al. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018, 178 (4), 333-339 および J. Steroid Biochem. Mol. Biol 2017, 173, 75-78.
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ビタミンDは、ヒトの皮膚で太陽光のもと生合成されるが、その生合成反応（光反応）はルミステロールやタキステロールなどの副生成物を生じる。それらの詳細な生理活性は不明であり、本研究課題ではタキステロール誘導体の効率的化学合成を開発し、さらなる誘導化を施し、強い骨形成作用を有する誘導体を取得して論文発表している。また、新規タキステロールのヒトビタミンD受容体への結合様式を共結晶構造解析により証明し、ビタミンDとは微細にわたり異なる結合様式を解明した。
また、我々が見出した骨形成作用の極めて強い2α-テトラゾールエチル基を有する活性型ビタミンD3のCYP24A1代謝産物の推定構造を化学合成により明らかにし、合成法と構造証明について論文発表した。この代謝産物にはビタミンD受容体結合親和性が保持されており、親化合物のみならず、代謝産物にも骨形成作用があるものと考えた。この代謝産物の生体内半減期は長く、親化合物の骨形成作用が強い一因と考えられる。
7,8-cis-19-ノルビタミンD3を化学合成し、オステオカルシン転写活性評価とビタミンD受容体との複合体X線共結晶構造解析を終え、さらに2位置換体についても合成し、ビタミンD受容体を介する生物活性の強弱を比較し、本成果を論文発表した。
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| 今後の研究の推進方策 |
タキステロール誘導体の基本骨格合成に成功したので、側鎖部分にフッ素原子を導入した場合のヒトビタミンD受容体への結合親和性の変化と生物活性の向上について研究を進める。我々は、 26,27位の効率的なトリフルオロメチル化について、CF3TMSによる二段階トリフルオロメチル化を利用して成果を収めている（Kawagoe, KittakaらJ. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018, 177 (3), 250-254.）。また、23-OH体は23R, 23S体両方が合成できたので、フッ素へのモノ置換や23-オキソ体からの23,23-ジフルオロ体合成を検討する。24,24-ジフルオロ体は当研究室旧来の化合物であるが、その改良合成法と2位置換基との組合せが新しいところとなる。
また、骨形成作用の強いAH-1のさらなる誘導体展開を検討する。A環2位へのアゾールアルキル基の導入は、2013年より当研究室で実績があり（Takano, KittakaらACS Med. Chem. Lett. 2013, 4 (7), 671-674）、本合成法を適用して最適化合物を見出す。この研究は、CYP24A1の選択的阻害剤を目指す展開にもつながる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本研究課題は、年度末に開催される国際会議「Vitamin D Workshop」にて研究成果を発表してきた。すなわち、平成27年度は、平成28年3月28日～31日に米国ボストン市内で第19回が開催され、平成28年度は、平成29年3月28日～31日まで米国オーランド市内で第20回が開催され、成果を発表した。今回本学会の第21回開催が平成30年5月開催へと時期がずれたため、本研究課題の成果発表のために研究期間を延長して旅費費用を確保し、参加発表することとした。
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