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2015 年度 実施状況報告書

肺胞再生治療薬に適した吸入システムの構築と実用化研究

研究課題

研究課題/領域番号 15K07901
研究機関東京理科大学

研究代表者

山下 親正  東京理科大学, 薬学部, 教授 (30622188)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードドラックデリバリーシステム / 吸入システム / 再生医療
研究実績の概要

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は世界の死亡原因の第3位(患者数2億人)であるにもかかわらず、破壊された肺胞を修復する有効な根治療法は開発されていない。
そこで、本研究では肺胞上皮幹細胞の分化誘導を基盤とした世界初の肺胞再生治療薬を開発することを目的としており、本年度は、新規肺胞再生薬物の安全性評価と共に、作用部位への効率的なデリバリー技術を見出すことを目指して検討を進めた。
我々は新規肺胞再生薬物の一つとしてレチノイン酸誘導体Am80が核内受容体に作用して肺胞上皮幹細胞の分化を促し、肺胞再生効果を新規肺胞再生治療薬の候補薬物となりうることを見出している。ところで、COPDの患者は肺がんを併発していることが比較的多くみられており、このAm80が肺胞再生治療薬となるためには、肺がんを悪化させないことが必要条件である。このことを確かめるために、肺がん細胞に対するAm80の影響について検討した。その結果、肺がん細胞を分化誘導してがん増殖抑制効果を示すことを明らかにすることができた。
次に、Am80の肺胞再生効果を最大限に引き出すためには、Am80を効率良く核内にデリバリーさせるドラックキャリアーを見出すことが重要である。この目的を達成するために、細胞内環境応答材料を用いた多機能性ナノ粒子(ssPalm)を着目して検討を行った。つまり、足場の異なる三種類のssPalmにそれぞれAm80を封入し、これらをエラスターゼ誘発性肺気腫モデルマウスに投与し、Am80の肺胞修復効果について検討した。その結果、一種類のssPalmだけがフリーのAm80よりも少ない用量で肺胞修復効果を見られることを明らかにすることができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、新規肺胞再生薬物の安全性評価と共に、作用部位への効率的なデリバリー技術を見出すことを目指して検討を進めた。その結果、新規肺胞再生治療薬の候補の一つであるレチノイン酸誘導体Am80に肺がん細胞に対する増殖抑制効果があることを見出すとともに、エラスターゼ誘発性肺気腫モデルマウスを用いて、フリーのAm80よりも少ない用量で肺胞修復効果を見られるドラックキャリアーを見出すことができた。
これらの知見は、本研究の目標である肺胞上皮幹細胞の分化誘導を基盤とした世界初の肺胞再生治療薬の開発に着実に貢献していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は新規肺胞再生薬物の一つであるAm80がin vivoにおいても肺がんにも有効であることを示すと共に、本年度に見出した効率良く肺胞修復効果を誘導するssPalmの有効性の再現性とそのメカニズムの一部を解明することを目標とする。
一方で、難溶性のAm80を新規肺胞再生治療薬として開発するためには、臨床応用できる粉末吸入システムを構築することが重要である。そこで、我々が開発した粉末吸入システムであるOtsuka Dry Powder Inhalation(ODPI) Systemを難溶性薬物にも適用できるように、改良する。さらに、ODPI Systemの課題である高含量化を達成するために、CAS(セルアライブシステム)等の適用も考慮する。

次年度使用額が生じた理由

研究に遂行する際に必要な数万円以上する抗体やPCRに使用する試薬等を購入するために、予算を繰り越した。

次年度使用額の使用計画

次年度に繰り越した予算はSP-Aの抗体やSYBR Premix Ex TagⅡ等の試薬購入費の一部に充当する予定である。

  • 研究成果

    (26件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (20件) (うち国際学会 3件、 招待講演 5件) 図書 (2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] The Effect of a Retinoic Acid Derivative on Cell-Growth Inhibition in a Pulmonary Carcinoma Cell Line2016

    • 著者名/発表者名
      Tomomi Akita, Michiko Horiguchi, Chihiro Ozawa, Hiroshi Terada, Chikamasa Yamashita
    • 雑誌名

      BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 3 ページ: 308-312

    • DOI

      10.1248/bpb.b15-00524

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Pulmonary Administration of GW0742, a High-affinity Peroxisome Proliferator-activated Receptor Agonist, Repairs Collapsed Alveoli in an Elastase-Induced Mouse Model of Emphysema2016

    • 著者名/発表者名
      Chihiro Ozawa, Michiko Horiguchi, Tomomi Akita, Yuki Oiso, Kaori Abe, Tomoki Motomura, Chikamasa Yamashita
    • 雑誌名

      BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 39 ページ: 1-8

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Pulmonary administration of phosphoinositide 3-kinase inhibitor is a curative treatment for chronic obstructive pulmonary disease by alveolar regeneration2015

    • 著者名/発表者名
      Michiko Horiguchi, Yuki Oiso, Hitomi Sakai, Tomoki Motomura, Chikamasa Yamashita
    • 雑誌名

      JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

      巻: 213 ページ: 112-119

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2015.07.004

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] エステラーゼ誘導性肺気腫モデルマウスにおける合成レチノイドAm80の効果2016

    • 著者名/発表者名
      松原理恵、竹内一成、堀口道子、山下親正、寺田弘、首藤紘一、牧野公子
    • 学会等名
      日本薬学会 第136回年会
    • 発表場所
      横浜(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [学会発表] レチノイン酸誘導体による肺がん細胞増殖抑制効果の検討2016

    • 著者名/発表者名
      秋田智后、堀口道子、首藤紘一、寺田弘、山下親正
    • 学会等名
      日本薬学会 第136回年会
    • 発表場所
      横浜(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [学会発表] ニューロメジンU経鼻投与用誘導体の学習記憶改善作用2016

    • 著者名/発表者名
      舟根太地、濱田幸恵、堀口道子、中尾優介、佐々木梨衣、山下親正、岡淳一郎
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      2016-03-11 – 2016-03-11
  • [学会発表] 経鼻投与用GLP-2誘導体のペプチド性抗うつ薬としての可能性2016

    • 著者名/発表者名
      岡淳一郎、濱田幸恵、堀口道子、中村龍治、中尾優介、山下親正
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜(パシフィコ横浜)
    • 年月日
      2016-03-09 – 2016-03-09
  • [学会発表] Development of the novel therapeutic drug for chronic obstructive pulmonary disease2016

    • 著者名/発表者名
      Michiko Horiguchi, Chikamasa Yamashita
    • 学会等名
      4th INTERNATIONAL POSTGRADUATE CONFERENCE ON PHARMACEUTICAL SCIENCES (iPoPS) 2016
    • 発表場所
      Chiba, Tokyo university of Science
    • 年月日
      2016-02-27 – 2016-02-28
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] The Effect of a Retinoic Acid Derivative on Cell-Growth Inhibition in a Pulmonary Carcinoma Cell Line2016

    • 著者名/発表者名
      Tomomi Akita, Michiko Horiguchi, Koichi Shudo, Hiroshi Terada, Chikamasa Yamashita
    • 学会等名
      4th INTERNATIONAL POSTGRADUATE CONFERENCE ON PHARMACEUTICAL SCIENCES (iPoPS) 2016
    • 発表場所
      Chiba, Tokyo university of Science
    • 年月日
      2016-02-27 – 2016-02-28
    • 国際学会
  • [学会発表] 吸入剤・吸入デバイス開発のおける現状と課題-製剤・デバイス設計から非臨床試験や申請まで2016

    • 著者名/発表者名
      山下親正
    • 学会等名
      第13回 神戸ポートアイランド創薬フォーラム
    • 発表場所
      神戸(神戸臨床研究情報センター)
    • 年月日
      2016-01-28 – 2016-01-28
    • 招待講演
  • [学会発表] 経鼻投与用GLP-2誘導体の中枢薬理作用2016

    • 著者名/発表者名
      中村龍治、濱田幸恵、堀口道子、恒岡弥生、中尾優介、山下親正、岡淳一郎
    • 学会等名
      トランスレーショナルリサーチ(TR)センター第3回シンポジウム
    • 発表場所
      東京(東京理科大学葛飾キャンパス図書館大ホール)
    • 年月日
      2016-01-23 – 2016-01-23
  • [学会発表] 新しい概念に基づいたペプチドの非侵襲的中枢デリバリー技術の開発2016

    • 著者名/発表者名
      山下親正、堀口道子
    • 学会等名
      東京理科大学総合研究院再生医療とDDSの融合研究部門発足記念シンポジウム 第13回東京理科大学薬学部DDS研究センターシンポジウム
    • 発表場所
      東京(東京理科大学森戸記念館)
    • 年月日
      2016-01-13 – 2016-01-13
    • 招待講演
  • [学会発表] COPDに対するVitamin Xの時間治療の有用性に関する検討2016

    • 著者名/発表者名
      佐々木梨衣、堀口道子、山下親正
    • 学会等名
      東京理科大学総合研究院再生医療とDDSの融合研究部門発足記念シンポジウム 第13回東京理科大学薬学部DDS研究センターシンポジウム
    • 発表場所
      東京(東京理科大学森戸記念館)
    • 年月日
      2016-01-13 – 2016-01-13
  • [学会発表] Mechanism of improvement in insulin resistance via the clock gene DBP in the adipose tissue2015

    • 著者名/発表者名
      Chisato Suzuki, Kentaro Ushijima, Hitoshi Ando, Michiko Horiguchi, Chikamasa Yamashita
    • 学会等名
      第9回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      千葉(千葉大学薬学部)
    • 年月日
      2015-11-07 – 2015-11-08
  • [学会発表] Development of a nasal formulation for delivering the new derivative of antidepressant-like peptide GLP-2 to the brain2015

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Nakao, Ryuji Nakamura, Michiko Horiguchi, Sachie Hamada, Junichiro Oka, Chikamasa Yamashita
    • 学会等名
      第9回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • 発表場所
      千葉(千葉大学薬学部)
    • 年月日
      2015-11-07 – 2015-11-08
  • [学会発表] 中枢作用性glucagon-like peptide-2 点鼻製剤の開発2015

    • 著者名/発表者名
      濱田幸恵、堀口道子、中村龍治、中尾優介、山下親正、岡淳一郎
    • 学会等名
      第133回日本薬理学会関東部会部会
    • 発表場所
      千葉(柏の葉カンファレンスセンター)
    • 年月日
      2015-10-10 – 2015-10-10
    • 招待講演
  • [学会発表] がん化学療法に伴う好中球減少とNAMPT発現量およびSIRT1遺伝子発現に関する検討2015

    • 著者名/発表者名
      矢野傑士、鈴木智理、堀口道子、津端由佳里、磯部威、山下親正
    • 学会等名
      日本薬学会 関東支部大会
    • 発表場所
      船橋(日本大学)
    • 年月日
      2015-09-12 – 2015-09-12
  • [学会発表] 経鼻投与用中枢作用性ペプチド誘導体の作製と作用解析2015

    • 著者名/発表者名
      岡淳一郎、濱田幸恵、堀口道子、恒岡弥生、中村龍治、中尾優介、山下親正
    • 学会等名
      トランスレーショナルリサーチ(TR)センター第2回シンポジウム
    • 発表場所
      東京(東京理科大学葛飾キャンパス図書館大ホール)
    • 年月日
      2015-08-29 – 2015-08-29
  • [学会発表] Integrin-nanoparticles regenerate collapsed alveoli2015

    • 著者名/発表者名
      Michiko Horiguchi、 Chikamasa Yamashita
    • 学会等名
      42nd Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
    • 発表場所
      Edinburgh International Conference Centre, in Edinburgh, Scotland
    • 年月日
      2015-07-26 – 2015-07-29
    • 国際学会
  • [学会発表] A Clinical study on activity of NAMPT and SIRT1 gene expression in neutropenia with cancer chemotherapy2015

    • 著者名/発表者名
      津端由佳里、中尾美香、沖本民生須谷顕尚、軽部晧光、堀口道子、山下親正、大津洋、礒部威
    • 学会等名
      第13回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 発表場所
      北海道(ロイトン札幌)
    • 年月日
      2015-07-16 – 2015-07-18
  • [学会発表] 中枢移行性の向上を目指した抗うつ様作用ペプチドGLP-2点鼻製剤の開発2015

    • 著者名/発表者名
      中尾優介、堀口道子、山下親正
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第30年会
    • 発表場所
      長崎(ブリックホール)
    • 年月日
      2015-05-21 – 2015-05-22
    • 招待講演
  • [学会発表] 肺胞再生治療薬の開発2015

    • 著者名/発表者名
      堀口道子、境仁美、山下親正
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第30年会
    • 発表場所
      長崎(ブリックホール)
    • 年月日
      2015-05-21 – 2015-05-22
  • [学会発表] 慢性閉塞性肺疾患モデルを用いたATRAの肺胞修復効果と予防効果の検討2015

    • 著者名/発表者名
      大礒裕輝、堀口道子、山下親正
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第30年会
    • 発表場所
      長崎(ブリックホール)
    • 年月日
      2015-05-21 – 2015-05-22
  • [図書] 医薬品添加剤の処方設計と物性評価(吸入剤の製剤設計における添加剤の役割)2016

    • 著者名/発表者名
      山下親正
    • 総ページ数
      234(37-43)
    • 出版者
      シ-エムシ-出版
  • [図書] 粉体・微粒子分析(凍結乾燥ケーキのマトリックス構造を壊さずに観察できる蒸着方法)2015

    • 著者名/発表者名
      山下親正
    • 総ページ数
      399(114-115)
    • 出版者
      技術情報協会
  • [産業財産権] 肺胞幹細胞分化誘導剤、医薬組成物、及び肺胞幹細胞分化誘導方法2015

    • 発明者名
      山下親正、堀口道子、伊豫田拓也、深井文雄
    • 権利者名
      東京理科大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2015/067071
    • 出願年月日
      2015-06-12
    • 外国

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公開日: 2017-01-06  

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