| 研究課題/領域番号 |
15K07904
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| 研究機関 | 名城大学 |
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研究代表者 |
岡本 浩一 名城大学, 薬学部, 教授 (00308941)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 吸入粉末剤 / 噴霧急速凍結乾燥法 / 吸湿性 / 分散性 / 崩壊性 |
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| 研究実績の概要 |
噴霧急速凍結乾燥（SFD）法によりに得られる多孔性微粒子は一般に比表面積が大きく、吸湿性が大きな問題となる。ロイシン（Leu）、L-イソロイシン（Ile）、フェニルアラニン（Phe）からなる3製剤は吸入パターン及び吸入デバイスの性能によらず高い吸入特性を示すとともに、加湿保存4週間後も加湿保存前と同等の吸入特性を示し、優れた耐吸湿性を示した。また、5%Leu含有Man製剤が吸湿するとSFD微粒子特有の多孔性構造が消失するのに対し、これら3製剤は加湿保存後も多孔性構造を維持し、優れた吸入特性を維持するためには多孔性構造の維持が重要であることが示唆された。
一方、5%Leu含有Man製剤は吸入気流中で構造が崩壊し、肺深部に達するという知見を得た。一般に肺深部に沈着する粒子径は0.5～3μmといわれており、それより小さい粒子は呼気とともに吐き出される。そこで、保存環境（相対湿度75%）では吸湿せず、吸入時に崩壊して肺深部に到達後高湿度環境下（相対湿度約100％）でただちに吸湿膨潤する微粒子は、これまでの吸入剤と比較して、吸入効率を著しく高められると期待できる。
本年度は、種々の糖の組み合わせでSFD製剤を調製し、相対湿度75%では吸湿せず、相対湿度約100％で速やかに吸湿する商法を探索した。
これらの製剤を評価するため、平成27年度はアンダーセンカスケードインパクタ（ACI）を収納できる温度調整機能付きグローブボックスを新たに設計・作成したが、ボックス内の湿度調整が予想外に困難であった。そこで平成28年度はボックス全体を加湿するのではなく、吸入した微粒子を一時格納する小型の加湿チャンバーを作成した。加湿チャンバーをACIに接続することで、SFD製剤の吸入特性に与える影響を評価した。実際の加湿実験には至っていないが、平成29年度には加湿評価を進める準備ができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
複数の糖及びアミノ酸を組み合わせたSFD微粒子は、吸湿特性が異なり、1種のアミノ酸と2種の糖を適切な混合比で混合した微粒子は、相対湿度75％で1週間保存してもACIで評価した吸入特性は変化せず、かつ相対湿度95％以上では15秒間以内に膨潤した。
これらの製剤をヒトが吸入した際、製剤の崩壊と膨潤が短時間で進むかを強化する系は報告されていない。そこで本研究では、恒温ボックス内のACIに接続した加湿チャンバー内に短時間微粒子を滞留させたのちACIで分級するシステムの構築を進めている。しかし、加湿チャンバーを接続することにより同一のポンプで吸引しても流速のパターンが変化することが分かった。この問題は、ACIに直接吸引する際にはACIの下流側（ポンプ側）に加湿チャンバーを接続することで、同一の流速のパターンを得ることに成功した。
次の問題となったのが、加湿チャンバー内の滞留時間である。当初加湿チャンバー内にポンプを直結して短時間微粒子を吸引した後、ACIを接続し直して分級することを試みたが、操作が煩雑であり15秒以内にACIへの吸引を行うことはできなかった。この問題は、初めからポンプ→ACI→加湿チャンバー→吸入デバイスを接続し、短時間吸引後気流を数秒間止め、再度吸引することで、解決できる糸口が見つかった。現在適したデバイスの選択及び短時間吸引時間の長さについて最適化を進めている。
以上、吸入時崩壊・膨潤型のSFD処方開発及びその評価系の確立が大きく進んだ。
、操作が煩雑であり15秒以内にACIへの吸引を行うことはできなかった。この問題は、初めからポンプ→ACI→加湿チャンバー→吸入デバイスを接続し、短時間吸引後気流を数秒間止め、再度吸引することで、解決できる糸口が見つかった。現在適したデバイスの選択および短時間吸引時間の長さについて最適化を進めている。
以上、吸入時崩壊・膨潤型のSFD処方開発及びその評価系の確立が大きく進んだ。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成27年度に作成したグローブボックス内で平成28年度に作成した加湿チャンバーを接続したACIを用いて、種々の吸入粉末剤の分散性・崩壊性に及ぼす製剤組成、吸入器の種類、吸入パターンの影響を検討する。その準備として、ポンプ→ACI→加湿チャンバー→吸入デバイスを接続した場合の適切なデバイスの選択、適切な吸引時間の探索を行う。
吸入粉末剤の吸湿性を簡便に評価する方法として、吸入粉末剤を短時間高湿度下に放置し、即座に粒子形を電子顕微鏡度で観察する。また平成27年度に本学分析センターに設置された動的水蒸気吸着測定装置（DVS）を用いて、吸湿性の評価を行う。ACIの各ステージに捕集された微粒子を電子顕微鏡で観察し、崩壊性・膨潤性を確認する。
平成28年度に、相対湿度75％で1週間保存してもACIで評価した吸入特性は変化せず、かつ相対湿度95％以上では15秒間以内に膨潤するSFD製剤を、1種のアミノ酸と2種の糖を適切な混合比で混合することで得た。平成29年度は、上記の評価系を用いてさらに処方の最適化を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度はほぼ予算を使い切り、5,997円が残ったが、年度末に特に必要となる支出がなかった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度使用額は消耗品の購入に充てる。
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